Секретом сенесцентных клеток может менять насосную функцию лимфатических сосудов и определять, когда его подавление полезно

Клеточное старение / сенесцентные клетки

Состояние, при котором клетки в ответ на повреждение, стресс или инфекцию необратимо прекращают делиться, но сохраняют жизнеспособность и метаболическую активность, выделяя в окружающую ткань сложную смесь сигнальных молекул. В этом вопросе обсуждается прежде всего роль клеточного старения: предполагается, что на короткое время оно способствует восстановлению повреждённой инфекцией ткани, а при сохранении сенесцентных клеток дольше этого срока становится источником хронического воспаления и рубцевания. Таким образом, одно и то же состояние клеток может как способствовать лечению, так и участвовать в развитии патологии. Суть вопроса состоит в том, какая из этих ролей преобладает на каждом этапе.

Секреторный фенотип, ассоциированный с клеточным старением (SASP)

Совокупность молекул, которые сенесцентные клетки постоянно выделяют в окружающую среду: провоспалительных цитокинов, факторов роста, ферментов ремоделирования тканей и сигнальных липидов. Секреторный фенотип, ассоциированный с клеточным старением (SASP), позволяет сенесцентным клеткам влиять на окружающие ткани: при восстановлении он может привлекать иммунные клетки для удаления клеточных остатков, стимулировать восстановление ткани и направлять рост новых сосудов. Однако при сохранении в течение недель или месяцев те же сигналы могут вызывать хроническое воспаление, фиброз и разрушение соседних здоровых тканей. Именно SASP почти полностью определяет обсуждаемое соотношение восстановительного и повреждающего действия сенесцентных клеток.

Сенолитики

Класс препаратов, предназначенных для избирательного уничтожения сенесцентных клеток путём воздействия на механизмы выживания, которые эти клетки активируют для защиты от программируемой клеточной гибели. В этом вопросе обсуждается выбор времени для применения сенолитиков: введение в период активного восстановления привело бы к удалению клеток, которые ещё нужны для восстановления ткани. Применение после завершения восстановления, но до естественного удаления сенесцентных клеток предотвратило бы хроническое повреждение, вызываемое веществами, которые выделяют длительно сохраняющиеся сенесцентные клетки.

p16 (также p16-INK4a)

Белок, который тормозит деление клеток. Его устойчивая активация служит одним из основных молекулярных маркеров, по которым выявляют сенесцентные клетки в образцах ткани. В S1 активность промотора p16 отражает появление и исчезновение сенесцентных клеток при заживлении раны. Установленные сроки, пик на четвёртые-седьмые сутки и исчезновение в течение двух-трёх недель, лежат в основе представления о временном периоде, когда эти клетки способствуют восстановлению. В S6 экспрессия p16 в биоптатах лёгких после COVID связана с более выраженным нарушением газообмена, что указывает на связь этого маркера клеточного старения с функциональными нарушениями после инфекции.

Ткани на границах сред / тканевые границы

Поверхности, выстилающие участки контакта организма с внешней средой или кровотоком: стенки лёгочных альвеол, через которые кислород поступает в кровь, эндотелий кровеносных сосудов, то есть внутренняя выстилка артерий и вен, стенки лимфатических сосудов и слизистые оболочки кишечника и дыхательных путей. В этих участках возбудители инфекций непосредственно контактируют с клетками организма, и здесь могла бы проявляться предполагаемая двойственная роль клеточного старения: сначала восстановление, затем повреждение. Вопрос сосредоточен именно на этих границах, поскольку они непосредственно обеспечивают отток жидкости и перфузию.

Лимфатический отток

Процесс, при котором сеть тонкостенных сосудов, образующих лимфатическую систему, собирает из тканей избыток жидкости, иммунные клетки, клеточные остатки и продукты обмена и возвращает их в кровоток. При нарушении лимфатического оттока вследствие воспаления, рубцевания или структурного повреждения сосудов в тканях накапливается жидкость, возникает отёк, нарушается иммунный надзор и накапливаются продукты обмена. В этом вопросе восстановление лимфатического оттока рассматривается как один из двух основных функциональных показателей восстановления после инфекции.

Перфузия

Кровоток через мельчайшие сосуды, капилляры, которые снабжают ткань кислородом и питательными веществами и выводят продукты обмена. Восстановление перфузии после инфекции означает, что капиллярная сеть восстановилась и ткань получает достаточное кровоснабжение. Стойкое нарушение перфузии означает сохраняющийся дефицит кислорода и питательных веществ и утрату функции. Вместе с лимфатическим оттоком перфузия определяет восстановление сосудистых функций, о котором идёт речь в вопросе.

D2-40

Белковый маркер на поверхности эндотелиальных клеток лимфатических сосудов, который используют в биоптатах для выявления лимфатических сосудов, количественной оценки их числа и роста. В S6 экспрессия D2-40 в биоптатах лёгких после COVID, которую интерпретировали как разрастание лимфатических сосудов, была связана с более выраженным нарушением переноса газов через альвеолярно-капиллярную мембрану через шесть месяцев. При этом такое разрастание может отражать попытку ткани создать новые пути оттока жидкости и способствовать восстановлению. Другая возможная трактовка состоит в патологическом разрастании сосудов, которые нарушают нормальную структуру ткани и функционируют неправильно. Выбор между этими объяснениями составляет одну из неопределённостей, обсуждаемых в вопросе.

Лимфангиогенез

Образование новых лимфатических сосудов из существующих, аналогичное образованию новых кровеносных сосудов при ангиогенезе. Лимфангиогенез может способствовать восстановлению: организм создаёт новые пути оттока жидкости взамен разрушенных инфекцией или воспалением. Он также может быть патологическим процессом, связанным с распространением опухоли, хроническим воспалением или перестройкой ткани, которая ухудшает её функцию. Роль лимфангиогенеза после инфекции, его польза или вред, остаётся частью обсуждаемой неопределённости.

Модель блеомицинового повреждения лёгких

Экспериментальная система, в которой в лёгкие мышей вводят химиотерапевтический препарат блеомицин, вызывающий воспаление с последующим фиброзом (рубцеванием). Это стандартная лабораторная модель для изучения фиброза лёгких. Повреждение в ней вызвано химическим веществом и протекает в стерильных условиях, без участия патогена. Поэтому возможности переноса результатов на повреждение лёгких при вирусной или бактериальной инфекции ограничены: при инфекции на процесс дополнительно влияют активация иммунной системы, длительное сохранение патогена и его тропизм к определённым тканям.

Миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости (ME/CFS)

Хроническое изнуряющее заболевание, для которого характерны выраженная усталость, сохраняющаяся после отдыха, ухудшение симптомов после физической или умственной нагрузки, сон, который не восстанавливает силы, и когнитивные нарушения. Оно часто развивается после вирусных инфекций. В S8 предполагается, что одним из ведущих механизмов служит вызванное вирусом клеточное старение эндотелия, то есть клеток внутренней выстилки кровеносных сосудов. Согласно этой гипотезе, ME/CFS может быть клиническим следствием стойкого клеточного старения после инфекции, о котором идёт речь в вопросе.

Повторное нарушение функции

В контексте этого вопроса речь идёт о возвращении нарушений функции ткани после кажущегося или частичного восстановления после инфекции. Причиной служит возобновление или продолжение повреждения под действием сенесцентных клеток, сохранившихся после первоначального повреждения, а повторное заражение исключается из этого определения. Выделяемые этими клетками вещества ухудшают состояние ткани, достигнутое за время восстановления.

Сенесцентные клетки на тканевых границах после инфекции выполняют программу восстановления, необходимую для возобновления лимфатического оттока и перфузии кровью. Существует временная граница, определяющая, когда удаление этих клеток помогает восстановлению, а когда вредит ему.

Вопрос основан на предположении, что клетки на границах инфицированных тканей, окончательно прекратившие деление, активно участвуют в восстановлении: они выделяют сигнальные вещества, которые восстанавливают кровоток в капиллярах и отведение жидкости по лимфатическим сосудам. Таким образом, им приписывается восстановительная функция, выходящая за пределы пассивного присутствия повреждённых клеток. Также предполагается, что эта функция временна: с определённого момента вред от тех же клеток начинает преобладать над пользой, поэтому результат их удаления зависит от времени вмешательства. Вопрос имеет смысл при выполнении обоих условий. Реальная восстановительная фаза даёт основание отложить удаление сенесцентных клеток после инфекции, а последующий переход к преобладанию вреда даёт основание удалить их позднее.

Участие сенесцентных клеток в восстановлении тканей установлено на моделях стерильного повреждения: S1 показывает, что удаление сенесцентных клеток, экспрессирующих p16, при заживлении кожных ран у мышей замедляет восстановление, а S4 указывает, что временное клеточное старение с последующим удалением этих клеток иммунной системой поддерживает тканевый гомеостаз, тогда как их длительное сохранение вызывает возрастное ухудшение состояния тканей. Однако оба источника изучают другие условия, помимо состояния тканей после инфекции, и ни в одном из них не измеряются показатели оттока жидкости или перфузии. Среди прочитанных источников нет подтверждения того, что сенесцентные клетки участвуют в восстановлении на тканевых границах именно после инфекции. В S8 вызванное вирусом клеточное старение эндотелия описано как исключительно патологический процесс; там же приведены данные о пользе сенолитиков при острой коронавирусной инфекции у мышей. Эти данные прямо противоречат предположению о восстановительной фазе в таких условиях. S5 и S6 связывают клеточное старение с перестройкой лимфатических сосудов, однако оставляют открытым вопрос о том, способствует ли эта перестройка восстановлению или патологическим изменениям. Ни один источник не рассматривает временную границу: существует ли после инфекции измеримый момент перехода от полезного действия сенесцентных клеток к вредному.S1S4S8

Тот же вопрос после исключения части, которую прочитанные материалы не подтверждают:

• Существует ли после инфекции измеримый период, в течение которого сенесцентные клетки способствуют восстановлению кровотока и лимфатического оттока, а затем их сохранение в ткани становится вредным?
• Определяет ли время назначения сенолитиков после вирусной инфекции лёгких, улучшится или ухудшится восстановление газообмена и транспорта жидкости?
• Чем отличаются ткани, в которых сенесцентные клетки после повреждения естественным образом исчезают и способствуют восстановлению функции, от тканей, в которых они сохраняются и вызывают прогрессирующее повреждение?

• Удаление клеток предотвращает хроническое повторное повреждение. Если после инфекции сенесцентные клетки на тканевых границах в целом оказывают патологическое действие, поддерживая своими секретируемыми веществами воспаление, фиброз и нарушение функции сосудов, то их удаление в любой момент после инфекции прервёт цикл повреждения. К каждой следующей инфекции ткани будут подходить с меньшим остаточным повреждением, что позволит избежать накопления последствий перенесённых инфекций. Тогда сенолитики можно будет широко применять после инфекций: восстановительная фаза отсутствует, поэтому риск её нарушения также отсутствует.
• Удаление клеток разрушает программу восстановления. Если эти клетки обеспечивают программу восстановления, сходную с наблюдаемой при заживлении ран, то есть привлекают иммунные клетки, перестраивают внеклеточный матрикс и направляют рост новых сосудов, их уничтожение после инфекции оставит повреждённые капилляры и лимфатические сосуды невосстановленными. Пациенты, получающие сенолитики после инфекции, будут восстанавливаться медленнее или лишь частично. При этом могут накапливаться именно те нарушения сосудистой функции и оттока жидкости, которые лечение должно было предотвратить.
• Результат зависит от времени вмешательства: раннее удаление клеток вредит, позднее помогает. Если за определённый период сенесцентные клетки переходят от восстановительной функции к патологическому действию, то существует ранний период, когда их удаление вредит (фаза восстановления), и более поздний период, когда оно приносит пользу (фаза длительного сохранения клеток). Тогда для разработки схемы лечения потребуются биомаркеры, позволяющие определить фазу, в которой находится ткань. Один и тот же препарат, назначенный на первой или на шестой неделе после инфекции, даст противоположные результаты: в первом случае он ухудшит восстановление, во втором поможет его возобновить.
• Результат зависит от типа ткани и возбудителя. Если соотношение восстановления и повреждения различается между тканевыми границами, например эндотелием лёгких, эпителием кишечника и стенками лимфатических сосудов, сроки вмешательства потребуется определять отдельно для каждой из них. Схема применения сенолитиков, безопасная при восстановлении лёгких после пневмонии, может оказаться вредной после желудочно-кишечной инфекции. Тогда потребуются схемы, учитывающие конкретную ткань и возбудителя, поскольку общая стратегия лечения после инфекции окажется неприменимой.

От ответа зависит, можно ли безопасно назначать после инфекций препараты, избирательно уничтожающие сенесцентные клетки, чтобы предотвращать отдалённые осложнения, такие как нарушение функции лёгких, хроническая усталость или прогрессирующее повреждение сосудов. Если сенесцентные клетки на тканевых границах обеспечивают ограниченную по времени программу восстановления лимфатического оттока и кровотока, их слишком раннее удаление нарушит восстановление. В результате состояние пациентов может оказаться хуже, чем было бы вследствие одной лишь инфекции. Если после короткого периода восстановления эти клетки становятся исключительно источником патологических изменений, промедление с их удалением позволяет каждой следующей инфекции добавлять новые повреждения к сохранившимся прежним. Так функция органов может постепенно ухудшаться на протяжении всей жизни. Временная граница, если она существует, определяет момент, когда действие сенолитика меняется с вредного на лечебное. Для разработки безопасной схемы применения препарата необходимо установить это различие.