В реальном времени·Открытые вопросы в исследованиях долголетия
Вопросы

Открытый научный вопрос

Почему в пересаженной ткани могут сохраняться инфекции?

Научная формулировка вопросаМогут ли инфекции или опухоли ускользать от иммунного надзора благодаря трансплантационной толерантности и способна ли донорспецифическая толерантность это предотвратить?

Чтобы замена состарившихся тканей продлевала жизнь, пересаженная или созданная методами тканевой инженерии ткань должна сохраняться длительно после отмены препаратов, которые сейчас обеспечивают выживание трансплантатов. Побочные эффекты этих препаратов, включая рак, хронические инфекции и повреждение почек, могли бы свести на нет выигрыш в продолжительности жизни.

Полное обоснование

Ответ на этот вопрос определяет выбор безопасной инженерной стратегии. Если донорспецифическая толерантность полностью сохраняет иммунный надзор, создание тканей с заданными донорскими маркерами и индукция направленной толерантности могли бы позволить заменять ткани, сохраняя защиту от рака и инфекций. Если любая толерантность ослабляет иммунный надзор, то даже приживление трансплантата после отмены препаратов может сопровождаться заменой одной причины смерти, связанной со старением, на другую. В таком случае подход к замене состарившихся тканей потребует иной иммунной стратегии или дополнительной системы наблюдения.

Полная формулировка вопроса

Когда иммунная система начинает принимать пересаженную ткань и потребность в препаратах против отторжения исчезает, возникает ли внутри трансплантата или в самой системе иммунных взаимодействий зона, где организм перестаёт распознавать вирусы, бактерии или ранние опухолевые клетки? Далее требуется выяснить, позволяет ли толерантность, направленная только на тканевые маркеры донора и сохраняющая остальные функции иммунной системы, лучше избежать этой проблемы по сравнению с менее избирательными подходами, которые широко подавляют иммунное распознавание. Такое сравнение имеет смысл только при одинаковом уровне функционального приживления трансплантата. При этом условии различия в частоте инфекций или рака можно связать с механизмом толерантности, исключив влияние различий в степени приживления.

Что результаты скажут о гипотезах

Выберите возможный результат: какую гипотезу он поддержал бы, что предсказывают другие гипотезы и что нужно было бы проверить дальше.

Если получим такой результат
Гипотеза предсказывает, что, если распространение возбудителя зависит от внеклеточного перемещения через просвет, при одинаковой системной экспозиции антител инфекция в просвете сохраняется, несмотря на сохранённую способность уничтожать клетки с базолатеральной стороны. Доставка непосредственно в просвет эффекторов с той же нейтрализующей активностью ускоряет устранение возбудителя, не меняя эффективность уничтожения аномального клона, внутриклеточную активность иммунодепрессантов или запасы цитотоксических веществ. Если подтверждено, что концентрации эффекторов в просвете достаточны для нейтрализации, а инфекция сохраняется как прежде, это опровергает гипотезу о недостаточной доставке. Возможный результат
Поддержало бы гипотезу
Недостаточное поступление компонентов иммунной защиты через барьеры трансплантата может способствовать сохранению инфекции — В замещающих эпителиальных тканях инфекция может сохраняться, поскольку нейтрализующие компоненты защиты не достигают просвета, хотя со стороны окружающих тканей клеточный иммунный надзор остаётся эффективным. Доставка этих компонентов непосредственно в просвет должна ускорить устранение инфекции, сохранив прежнюю эффективность уничтожения аномальных клонов. Если при достаточной доставке инфекция сохраняется, это опровергнет гипотезу.
Что проверить дальше
Сохраняет ли донорспецифическая трансплантационная толерантность способность иммунной системы выявлять инфекции и опухоли на ранних стадиях, если проверять эту способность прямым введением патогенов и опухолевых клеток организмам с индуцированной толерантностью?

Здесь рассматриваются возможные результаты. Выбор показывает, какие выводы из них следовали бы; он не подтверждает гипотезу и не меняет её оценку.

Сравнение гипотез

Сопоставьте предлагаемые механизмы, различия в предсказаниях и наблюдения, которые ослабили бы каждую гипотезу.

01

Недостаточное поступление компонентов иммунной защиты через барьеры трансплантата может способствовать сохранению инфекции

Границы и барьеры
Предлагаемый механизм

В замещающих эпителиальных тканях инфекция может сохраняться, поскольку нейтрализующие компоненты защиты не достигают просвета, хотя со стороны окружающих тканей клеточный иммунный надзор остаётся эффективным.

Полный текст

SCOUT (вирусология поляризованного эпителия). Согласно этой гипотезе, в замещающих эпителиальных тканях инфекция сохраняется в просвете из-за недостаточной доставки нейтрализующих эффекторов через эпителиальный барьер, даже когда клеточный иммунный надзор с базолатеральной стороны остаётся эффективным. Поэтому ускользание инфекции от иммунного надзора и ускользание аномального клона от него представляют собой отдельные явления: восстановление распознавания антигена может повысить эффективность уничтожения аномального клона без устранения резервуара возбудителя в просвете. Основой предполагаемого механизма служит устойчивый трансэпителиальный градиент концентрации; общая иммунная толерантность в окружении трансплантата для него не требуется. Восстановление доставки эффекторов позволило бы стабилизировать SPV_12.

Чем отличается её предсказание

Гипотеза предсказывает, что, если распространение возбудителя зависит от внеклеточного перемещения через просвет, при одинаковой системной экспозиции антител инфекция в просвете сохраняется, несмотря на сохранённую способность уничтожать клетки с базолатеральной стороны.

Полный текст

Доставка непосредственно в просвет эффекторов с той же нейтрализующей активностью ускоряет устранение возбудителя, не меняя эффективность уничтожения аномального клона, внутриклеточную активность иммунодепрессантов или запасы цитотоксических веществ. Если подтверждено, что концентрации эффекторов в просвете достаточны для нейтрализации, а инфекция сохраняется как прежде, это опровергает гипотезу о недостаточной доставке.

Что ослабило бы гипотезу

Гипотеза предсказывает, что при одинаковой исходной степени функционального приживления, одинаковом составе донорских клеток и воздействии повреждающих факторов трансплантаты, к которым сформировалась иммунная толерантность, первоначально содержат меньше аномальных клеток.

Полный текст

Сравнение предполагает также, что все трансплантаты прошли одинаковые этапы изготовления в одинаковых условиях. При этом гипотеза предполагает более выраженные инвазивные поражения донорского происхождения.

Если распознавание мишени подтверждено, а численность эффекторных клеток в месте воздействия проверена, повторные воздействия с короткими интервалами постепенно увеличивают время от контакта до уничтожения клетки-мишени и время, необходимое для устранения возбудителя. Это сопровождается уменьшением запасов цитотоксических веществ.

Наблюдаемая связь между тем, каким способом обеспечивают приживление трансплантата, и сочетанным нарушением иммунного надзора исчезает, если анализ начинают с момента назначения лечения, продолжают учитывать в анализе случаи утраты трансплантата и смерти и измеряют абсолютные значения.

При одинаковой экспозиции препарата в крови сохранение возбудителя и сниженная способность уничтожать аномальные клетки связаны с внутриклеточной экспозицией препарата в иммунных клетках, проникших в трансплантат. Отмывание иммунных клеток от препарата вне организма восстанавливает способность уничтожать клетки ещё до существенных изменений.

Публикация проверки по этому вопросу ещё ожидается

Выше указано, какие наблюдения позволили бы различить гипотезы. План эксперимента для этого вопроса пока не опубликован.

Что проверить дальше: Сохраняет ли донорспецифическая трансплантационная толерантность способность иммунной системы выявлять инфекции и опухоли на ранних стадиях, если проверять эту способность прямым введением патогенов и опухолевых клеток организмам с индуцированной толерантностью?

Все предлагаемые проверки

Что установлено в литературе и что остаётся открытым

Источники, изученные для ответа на этот вопрос, исходное допущение и вывод по результатам разбора.

Могут ли инфекции или опухоли ускользать от иммунного надзора благодаря трансплантационной толерантности и способна ли донорспецифическая толерантность это предотвратить?

Суть вопроса

Когда иммунная система начинает принимать пересаженную ткань и потребность в препаратах против отторжения исчезает, возникает ли внутри трансплантата или в самой системе иммунных взаимодействий зона, где организм перестаёт распознавать вирусы, бактерии или ранние опухолевые клетки? Далее требуется выяснить, позволяет ли толерантность, направленная только на тканевые маркеры донора и сохраняющая остальные функции иммунной системы, лучше избежать этой проблемы по сравнению с менее избирательными подходами, которые широко подавляют иммунное распознавание. Такое сравнение имеет смысл только при одинаковом уровне функционального приживления трансплантата. При этом условии различия в частоте инфекций или рака можно связать с механизмом толерантности, исключив влияние различий в степени приживления.

Значение терминов
Приживление трансплантата (трансплантационная толерантность)
Состояние, при котором иммунная система перестаёт атаковать пересаженную ткань, а постоянный приём иммуносупрессивных препаратов больше не требуется. При обычной трансплантации пациенты принимают препараты, которые подавляют широкий спектр иммунных реакций и тем самым предотвращают отторжение. Индукция толерантности направлена на то, чтобы иммунная система самостоятельно научилась избирательно оставлять трансплантат в покое. Вопрос состоит в том, сопровождается ли достижение этого состояния скрытыми последствиями: снижением способности бороться с инфекциями или выявлять рак на ранних стадиях.
Антигенспецифическая толерантность
Форма иммунной толерантности, направленная исключительно на молекулярные маркеры (антигены) донора трансплантата. При этом иммунная система сохраняет полную активность против всех остальных угроз. В источниках это подтверждают тем, что животные с индуцированной толерантностью продолжают отторгать ткани неродственных доноров. В вопросе такой подход рассматривается как способ избирательного воздействия, который может сохранить иммунный надзор, тогда как другие подходы подавляют иммунное распознавание более широко.
Иммунная маскировка
Группа подходов, которые делают пересаженную ткань невидимой для иммунной системы: маскируют её поверхностные маркеры, блокируют сигналы, по которым иммунные клетки распознают чужеродную ткань, или вызывают состояние иммунного истощения. Антигенспецифическая толерантность обучает иммунную систему избирательно игнорировать определённые антигены, а маскировка препятствует распознаванию в более широком смысле. Среди примеров из источников указаны блокада костимуляции и ингибиторы кальциневрина. В вопросе этот термин обозначает категорию подходов для сравнения, однако ни в одном из прочитанных источников он не определён как отдельное экспериментальное условие.
Иммунный надзор
Постоянный поиск иммунной системой потенциально опасных объектов: инфицированных вирусами клеток, бактерий и клеток с мутациями, которые могут привести к раку. Этот процесс зависит от тех же механизмов распознавания, которые вызывают отторжение трансплантата, поэтому подавление отторжения может ослабить иммунный надзор. Вопрос состоит в том, нарушает ли этот процесс сама толерантность, рассматриваемая отдельно от лекарственного подавления иммунитета.
Иммунологический компартмент
Физически или функционально обособленная область организма, в которой иммунные реакции регулируются иначе, чем в остальных его частях. Некоторые ткани и органы, например мозг, глаз и яички, обладают естественной иммунной привилегией: активность иммунной системы в них снижена. Вопрос состоит в том, становится ли трансплантат, к которому сформировалась толерантность, ещё одной такой областью. Если иммунная система обучена оставлять эту область в покое, инфекции или аномальные клетки потенциально могут развиваться в ней, оставаясь незамеченными.
Отторжение трансплантата от третьего донора
Способность животного с индуцированной толерантностью отторгать ткань другого донора, отличного от того, к которому сформирована толерантность. Это стандартная лабораторная проверка донорспецифичности толерантности: если у мыши приживается ткань линии A, а ткань линии B отторгается, толерантность специфична для A. В нескольких источниках эту проверку используют как косвенный показатель сохранности иммунного надзора. Однако она оценивает только реакцию на чужеродную ткань; реакции на вирусы, бактерии и раковые клетки остаются за пределами проверки. Именно это различие составляет основную нерешённую часть вопроса.
Смешанный химеризм
Состояние, при котором в крови реципиента трансплантата устойчиво сосуществуют его собственные иммунные клетки и иммунные клетки донора. Для этого вместе с органом пересаживают костный мозг, благодаря чему иммунная система реципиента частично формируется заново из донорских клеток. Присутствие донорских иммунных клеток обучает иммунную систему реципиента воспринимать ткани донора как собственные. В нескольких источниках этот подход описан как способ достижения устойчивой толерантности с возможностью полной отмены иммуносупрессивной терапии.
Блокада костимуляции
Лекарственный подход, который препятствует получению иммунными клетками второго сигнала, необходимого для полноценной активации. Чтобы начать атаку, иммунным клеткам нужны два сигнала: распознавание чужеродного маркера (первый сигнал) и подтверждающий костимулирующий сигнал от соседних клеток (второй сигнал). При блокаде второго сигнала молекулами, такими как CTLA4-Ig, иммунные клетки продолжают распознавать трансплантат, но их способность к полноценной атаке подавлена. В одном исследовании на приматах этот подход предотвратил отторжение, однако вызвал смертельные вирусные инфекции у всех животных, получавших лечение. Этот результат иллюстрирует рассматриваемую в вопросе связь между предотвращением отторжения и ослаблением иммунного надзора.
Регуляторные T-клетки (Tregs)
Специализированная популяция иммунных клеток с поверхностными белками CD4 и CD25, которая подавляет другие иммунные клетки и предотвращает чрезмерные иммунные реакции. Несколько протоколов индукции толерантности основаны на увеличении численности этой популяции, чтобы она активно сдерживала иммунные клетки, направленные против трансплантата. С вопросом связано следующее опасение: Tregs, индуцированные для подавления реакции на трансплантат, могут попутно подавлять реакции против патогенов или раковых клеток. Это могло бы создать обсуждаемое нарушение иммунного надзора. Прямой проверки этой возможности в прочитанных источниках нет.
Функциональное приживление трансплантата
Степень, в которой пересаженная ткань выполняет свою биологическую функцию в организме реципиента: вырабатывает гормоны, фильтрует кровь, проводит нервные сигналы или выполняет другую свойственную ей задачу. В вопросе задано условие сопоставимого функционального приживления, чтобы выделить сравниваемую переменную. Если при двух стратегиях индукции толерантности трансплантаты работают одинаково хорошо, любое различие в частоте инфекций или рака должно объясняться самим механизмом толерантности. Объём выжившей ткани и степень её интеграции при таком сравнении исключаются как причины различий.
Аномальные клоны
Клетки, которые приобрели генетические мутации и начали бесконтрольно размножаться. Это самая ранняя стадия процесса, который может привести к раку. В норме иммунная система распознаёт такие клетки как аномальные и уничтожает их до образования опухоли. Здесь требуется выяснить, может ли толерантность к трансплантату нарушать это распознавание и тем самым позволять мутантным клеткам накапливаться в ткани, к которой сформировалась толерантность, или рядом с ней.
Исходные допущения вопроса
Предпосылка подтверждена лишь частично
Антигенспецифическая толерантность и иммунная маскировка различаются по механизму действия. Их можно сравнить при одинаковом уровне функционального приживления трансплантата, чтобы определить, какая стратегия лучше сохраняет иммунный надзор.

Вопрос исходит из предположения, что приживления трансплантата можно добиться двумя принципиально разными способами. Первый формирует у иммунной системы избирательную толерантность к маркерам донора, сохраняя её реакцию на остальные угрозы. Второй обеспечивает широкую иммунную маскировку трансплантата или подавляет иммунное распознавание. Также предполагается, что оба подхода позволяют достичь одинакового функционального приживления трансплантата, поэтому их безопасность можно корректно сравнить. Для поставленного вопроса эти предпосылки необходимы: если механизмы обоих подходов по существу одинаковы или степень приживления при них несопоставима, определить, какой из них лучше сохраняет иммунный надзор, будет невозможно.

Несколько источников показывают, что при донорспецифической толерантности сохраняется отторжение аллотрансплантата от третьего донора. Это означает, что иммунная система продолжает атаковать чужеродную ткань, не связанную с донором, и поддерживает предположение о различии механизмов антигенспецифической толерантности и широкого подавления иммунитета (S7, S8, S10). При этом сравнение антигенспецифической толерантности с иммунной маскировкой при одинаковом уровне приживления во всех этих источниках отсутствует. Иммунную маскировку как отдельную экспериментальную категорию, включающую маскировку поверхностных маркеров, подходы на основе истощения иммунных клеток или широкую блокаду костимуляции, ни в одном источнике не сопоставляли с донорспецифической толерантностью по показателям иммунного надзора. Таким образом, данные о донорспецифичности поддерживают принципиальное различие между стратегиями: толерантность к донорской ткани может сочетаться с сохранённой реакцией на другую чужеродную ткань. Прямая сравнительная проверка двух стратегий в условиях, заданных вопросом, пока отсутствует.S7S8S10

Тот же вопрос после исключения части, которую прочитанные материалы не подтверждают:

  • Сохраняет ли донорспецифическая трансплантационная толерантность способность иммунной системы выявлять инфекции и опухоли на ранних стадиях, если проверять эту способность прямым введением патогенов и опухолевых клеток организмам с индуцированной толерантностью?
  • Ниже ли частота инфекций и онкологических заболеваний у реципиентов, у которых достигнуто приживление трансплантата после отмены иммуносупрессивных препаратов, чем у реципиентов, продолжающих получать стандартную иммуносупрессивную терапию?
  • Распространяется ли сформированная толерантность к пересаженной ткани за пределы маркеров донора, подавляя иммунные реакции на посторонние угрозы, такие как вирусы и аномальные клетки?
Что зависит от ответа
  • Донорспецифическая толерантность полностью сохраняет иммунный надзор Иммунологические препятствия для замены стареющих тканей становятся преодолимыми. Применение искусственно созданной или пересаженной ткани с заданными маркерами донора можно было бы сочетать с протоколом индукции толерантности, сохраняя у реципиента полноценную иммунную защиту от инфекций и опухолей. Тогда разработка подхода сводится к выбору маркеров донора и оптимизации протокола индукции толерантности: приживление трансплантата совместимо с сохранением иммунной защиты.
  • Любая форма толерантности ослабляет иммунный надзор Любая трансплантационная толерантность, даже максимально избирательная, частично снижала бы способность иммунной системы реципиента выявлять инфекции или аномальные клетки. Это означало бы, что замена стареющих тканей ради продления жизни одновременно повышает риск опухолей или инфекций на протяжении десятилетий, в течение которых ожидается польза. Чтобы суммарное влияние замены тканей на продолжительность жизни оставалось положительным, эту стратегию пришлось бы дополнять системой наблюдения, например специально разработанной системой иммунного мониторинга или периодическим скринингом.
  • Донорспецифическая толерантность сохраняет иммунный надзор, а широкая иммуномодуляция его ослабляет Выбор механизма толерантности становится определяющим при разработке подхода. Стратегии, формирующие избирательную толерантность к донору, например смешанный химеризм или протоколы с применением регуляторных клеток, были бы безопасны для замены тканей на длительный срок. Стратегии, которые обеспечивают широкую иммунную маскировку трансплантата или блокируют сигналы активации иммунной системы, сопровождались бы теми же рисками инфекций и опухолей, что и современные иммуносупрессивные препараты. Эти риски исключали бы их применение для продления жизни.
  • Толерантность сохраняет системную иммунную защиту, но локально ослабляет иммунный надзор внутри трансплантата Трансплантат функционировал бы как иммунологический компартмент с иммунной привилегией: общая защита организма сохраняется, однако инфекции или аномальные клоны, возникающие внутри ткани, к которой сформирована толерантность, могли бы развиваться, оставаясь незамеченными иммунной системой. При замене тканей ради продления жизни характер риска зависел бы от выбора ткани и её анатомического расположения. Замена ткани в участке, предрасположенном к заселению вирусами или злокачественной трансформации, была бы опаснее, чем замена ткани в участке с низким риском.
Значение вопроса

Чтобы замена состарившихся тканей продлевала жизнь, пересаженная или созданная методами тканевой инженерии ткань должна сохраняться длительно после отмены препаратов, которые сейчас обеспечивают выживание трансплантатов. Побочные эффекты этих препаратов, включая рак, хронические инфекции и повреждение почек, могли бы свести на нет выигрыш в продолжительности жизни. Ответ на этот вопрос определяет выбор безопасной инженерной стратегии. Если донорспецифическая толерантность полностью сохраняет иммунный надзор, создание тканей с заданными донорскими маркерами и индукция направленной толерантности могли бы позволить заменять ткани, сохраняя защиту от рака и инфекций. Если любая толерантность ослабляет иммунный надзор, то даже приживление трансплантата после отмены препаратов может сопровождаться заменой одной причины смерти, связанной со старением, на другую. В таком случае подход к замене состарившихся тканей потребует иной иммунной стратегии или дополнительной системы наблюдения.

Ответ уже частично получен

В изученных источниках описаны два результата, относящихся к этому вопросу. Во-первых, в нескольких животных моделях при донорспецифической толерантности сохраняется отторжение трансплантата от третьего донора (S7, S8, S10), а у двух пациентов с индуцированной толерантностью иммунная система контролировала реактивацию цитомегаловируса (S4). В совокупности эти наблюдения позволяют предположить, что направленная толерантность сохраняет по крайней мере часть иммунных ответов. Во-вторых, широкая блокада костимуляции привела к смертельным вирусным инфекциям у приматов (S5), а онкологические и инфекционные осложнения у реципиентов трансплантатов связывают с иммуносупрессивными препаратами; сама толерантность их причиной в этих источниках не названа (S1, S6). Это поддерживает предположение о том, что толерантность и широкое подавление иммунитета по-разному влияют на иммунный надзор. Однако основной вопрос пока остаётся открытым. Ни в одном источнике напрямую не измеряли, создаёт ли толерантность внутри трансплантата иммунологический компартмент, в котором легче развиваются инфекции или клоны ускользают от иммунного надзора. Также отсутствует сравнение антигенспецифической толерантности с иммунной маскировкой при одинаковом уровне функционального приживления трансплантата. Сохранённое отторжение аллотрансплантата служит лишь косвенным показателем иммунного надзора за патогенами и опухолями: оно показывает способность реагировать на чужую ткань, но само по себе не измеряет распознавание и устранение патогенов или опухолевых клеток. Данные о людях ограничены двумя пациентами, одним вирусом и наблюдением продолжительностью менее двух лет. Поэтому ответ можно считать частичным: имеющиеся данные согласуются с сохранением иммунного надзора при донорспецифической толерантности, однако требуемое сравнение и конкретный исход, развитие инфекции или ускользание аномальных клонов от иммунного надзора внутри иммунологического компартмента, к которому сформирована толерантность, пока напрямую не изучены.S7S8S10S4S5S1S6

Что установлено в литературе
  • В моделях на животных протоколы индукции донорспецифической толерантности сохраняют способность отторгать аллотрансплантаты от третьего донора. Это указывает на сохранение иммунной реактивности по отношению к антигенам, отличным от антигенов донора. Мыши, у которых толерантность к аллотрансплантатам трахеи индуцировали переливанием крови от донора и введением антител к CD154 (anti-CD154), быстро отторгали трансплантаты от третьего донора. У крыс, получивших аллотрансплантаты почки и суперагонистические антитела к CD28 для индукции толерантности, приживались трансплантаты сердца с теми же донорскими антигенами, тогда как трансплантаты от третьего донора подвергались острому отторжению. В мышиной модели трансплантации сердца смена ингибитора кальциневрина позволила достичь донорспецифической толерантности с сохранением реакций на трансплантаты от третьего донора.S7S8S10
  • В литературе повышенную частоту опухолей и инфекций у реципиентов трансплантатов связывают с фармакологической иммуносупрессией, то есть с действием самих препаратов. Иммунологическую толерантность причиной этого повышения не считают. В источниках, посвящённых толерантности при трансплантации печени и солидных органов в целом, злокачественные новообразования и инфекции описаны как осложнения лекарственной терапии. Достижение толерантности, позволяющей отменить препараты, рассматривается как цель именно потому, что оно позволило бы избежать этих осложнений.S1S6
  • В небольшом исследовании индукции толерантности у людей применяли гаплоидентичную трансплантацию костного мозга с немиелоаблативным кондиционированием и введением циклофосфамида после трансплантации. У двух пациентов, у которых трансплантат прижился, иммунная система сдерживала реактивацию цитомегаловируса при сохранении донорспецифической толерантности. Это позволяет предположить, что у людей с индуцированной толерантностью по меньшей мере один вирусный патоген оставался под иммунным надзором в течение периода наблюдения продолжительностью до 25 месяцев.S4
  • В модели васкуляризированного композитного аллотрансплантата у приматов блокада костимуляции с помощью CTLA4-Ig и LFA3-Ig обеспечила выживание трансплантата, но привела к смертельным цитомегаловирусным инфекциям у всех трёх животных, получавших лечение. Этот результат показывает, что по меньшей мере одна стратегия широкой иммуномодуляции может ослаблять иммунный надзор за вирусными патогенами настолько, что инфекция приводит к гибели.S5
  • У пациентов со стойким химеризмом после сочетанной трансплантации почки и костного мозга удалось полностью отменить иммуносупрессию через год после трансплантации. Сообщений о реакции «трансплантат против хозяина» и синдроме приживления трансплантата не было. Авторы прямо указали, что для оценки отдалённой безопасности, включая риск злокачественных новообразований, нужны данные более крупных когорт.S3
Что остаётся невыясненным
  • Остаётся выяснить, означает ли сохранённое отторжение трансплантата от третьего донора, что иммунная защита от патогенов и опухолей также сохранена. Во всех исследованиях на животных, продемонстрировавших донорспецифическую толерантность, сохранность иммунного надзора оценивали только косвенно, по отторжению аллотрансплантата. Вирусные, бактериальные или опухолевые воздействия, не связанные с донором, у животных с индуцированной толерантностью не проверяли.S7S8S10
  • Остаётся выяснить, создаёт ли стойкая толерантность пространственно или иммунологически обособленный иммунологический компартмент, то есть зону внутри или вокруг трансплантата, где легче развивается инфекция или клоны ускользают от иммунного надзора. Во всех изученных источниках отсутствуют измерения иммунной активности в самой ткани, к которой сформирована толерантность, отдельно от системного иммунитета.
  • Остаётся выяснить, различаются ли показатели иммунного надзора при антигенспецифической толерантности и иммунной маскировке, если уровень функционального приживления трансплантата одинаков. Исследований с таким сравнением среди изученных источников нет. Ближе всего к нему исследование на мышах, в котором сопоставляли переход на другой ингибитор кальциневрина и отмену циклоспорина. Однако в нём уровень приживления между группами не выравнивали, а иммунный надзор оценивали только по ответу на повторное введение опухолевых клеток в одной модели меланомы.S7
  • Доказательства сохранения иммунного надзора при толерантности у людей пока ограничены. Единственные данные получены у двух пациентов, за которыми наблюдали не более 25 месяцев; единственной конечной точкой, связанной с инфекциями, был цитомегаловирус. Среди изученных источников ни одно испытание индукции толерантности у людей не сообщает результаты оценки заболеваемости раком, частоты инфекций при длительном наблюдении или отслеживания клонов.S4
  • Остаётся выяснить, подавляют ли регуляторные T-клетки (Tregs), численность которых увеличивается при применении протоколов индукции толерантности, только ответы на донорские антигены или со временем также ослабляют сопутствующие ответы против патогенов и опухолей. Источники сообщают об увеличении популяций CD4+CD25+ у реципиентов с индуцированной толерантностью. В одном из них отмечено, что взаимную толерантность удалось индуцировать даже при временном истощении супрессивных субпопуляций T-клеток. При этом в обоих источниках остаётся непроверенным, ослабляют ли эти регуляторные популяции иммунный надзор за угрозами, которые связаны с иными антигенами, помимо донорских.S8S9
В чём расходятся источники
  • В одном источнике сообщается, что блокада костимуляции, которая широко изменяет иммунный ответ, привела к смертельным вирусным инфекциям у всех получавших её приматов. В другом источнике описано сохранение контроля над вирусом у людей с донорспецифической толерантностью. Такое различие согласуется с гипотезой о том, что направленная толерантность может сохранять иммунный надзор в условиях, когда широкая иммуномодуляция его нарушает. Однако исследования различались по видам участников (нечеловекообразные и другие приматы, кроме человека, в одном случае и люди в другом), вирусам, протоколам и конечным точкам. Поэтому эти результаты дают лишь косвенное сопоставление и сами по себе недостаточны для подтверждения гипотезы.S4S5
Прочитано источников · 10

Проведено 3 поиска литературы; изучено 7 полных текстов, для 3 публикаций доступны только аннотации; применительно к этому вопросу полностью прочитано 10 источников в доступном объёме. Ограниченный поиск сам по себе оставляет открытой возможность существования других данных.

S1Частично отвечает

Immunologic basis of graft rejection and tolerance following transplantation of liver or other solid organs. · Gastroenterology · 2011

“The question of why, in patients with recurrent HCV infection, HCV-specific T-cell clones, some of which are presumed to be alloreactive, do not usually induce rejection despite heavy infiltration of the graft also remains to be answered.”

Остаётся невыясненным: Прямой проверки того, создаёт ли устойчивая толерантность отдельный иммунологический компартмент, в котором аномальные клоны или невирусные патогены могут ускользать от иммунного надзора, в источнике нет. Упомянутый риск рака авторы связывают с иммуносупрессивными препаратами широкого действия; роль самой толерантности в этом риске остаётся за пределами такого объяснения. Источник оставляет открытым сравнение механизмов антигенспецифической толерантности со стратегиями иммунной маскировки и не содержит данных о результатах иммунного надзора на уровне отдельных клонов. Авторы прямо указывают, что причины перехода от индукции толерантности к иммуногенности остаются невыясненными. Сравнение при сопоставимом функциональном приживлении трансплантата также отсутствует.

S2Общие сведенияТолько аннотация

Evolution of the immunosuppressive strategies for the intestinal and multivisceral recipients with special reference to allograft immunity and achievement of partial tolerance. · Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation · 2009

“It is important, however, that careful monitoring of subtle histologic changes in serial endoscopic-guided mucosal biopsies be carried out for early diagnosis of allograft immune activation with prompt restoration of the baseline immunosuppressive therapy.”

Остаётся невыясненным: В аннотации описан клинический протокол индукции толерантности (абляция лимфоидной ткани + монотерапия такролимусом) и отмечена необходимость постоянного наблюдения за состоянием слизистой оболочки. При этом вопрос о том, создаёт ли снижение иммуносупрессии иммунологические компартменты, благоприятные для инфекции или ускользания клонов от иммунного надзора, остаётся без данных. Сравнение механизмов антигенспецифической толерантности с иммунной маскировкой также отсутствует. Работа охватывает только реципиентов кишечных и мультивисцеральных трансплантатов и сообщает лишь о выживаемости и результатах постепенной отмены иммуносупрессии. Доступна только аннотация, что исключает оценку данных о механизмах и непосредственно об иммунном надзоре.

S3Общие сведения

Transplantation tolerance. · Pediatric nephrology (Berlin, Germany) · 2014

“Complete immunosuppression withdrawal at 1 year post-transplant was achieved in those patients with durable chimerism. The group reported no GVHD and no engraftment syndrome.”

Остаётся невыясненным: Вопрос о том, создаёт ли устойчивое приживление трансплантата иммунологический компартмент, благоприятный для инфекции или ускользания аномальных либо злокачественных клонов от иммунного надзора, остаётся за пределами источника. Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, частота инфекций при толерантности и нарушения регуляции клонов также остаются за пределами обсуждения. Сравнение антигенспецифической толерантности с иммунной маскировкой (например, снижением экспрессии человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) или стратегиями, основанными на истощении иммунных клеток) по сохранности иммунного надзора за патогенами и опухолями при одинаковой степени приживления трансплантата отсутствует. Оценённые исходы ограничены отторжением, реакцией «трансплантат против хозяина» (GVHD) и отменой иммуносупрессии. Авторы прямо указывают, что для оценки отдалённых рисков, включая злокачественные новообразования, нужны более крупные когорты, а пока эти риски остаются неизвестными.

S4Частично отвечает

Immune tolerance induction by nonmyeloablative haploidentical HSCT combining T-cell depletion and posttransplant cyclophosphamide. · Blood advances · 2017

“Both engrafted patients were able to control cytomegalovirus reactivation. Enzyme-linked immunospot analysis revealed immune tolerance toward donor cells.”

Остаётся невыясненным: Вопрос о том, позволяет ли иммунологический компартмент, в котором поддерживается толерантность, аномальным или злокачественным клонам ускользать от иммунного надзора, остаётся за пределами исследования. Единственный инфекционный исход, о котором сообщается, связан с цитомегаловирусом (CMV), причём данные приведены только для 2 пациентов с прижившимся трансплантатом при наблюдении ≤25 месяцев. Сравнение антигенспецифической толерантности со стратегиями иммунной маскировки и показатели иммунного надзора за опухолевыми клонами или клонами с нарушенной регуляцией отсутствуют. Источник также не содержит механистических данных, позволяющих отделить толерантность к донорским антигенам от более широкой иммуносупрессии. Перенос результатов между видами обоснован лишь частично: данные на мышах подтверждают модель кондиционирования, а данные на людях ограничены 2-3 пациентами.

S5Общие сведения

Clinical and preclinical tolerance protocols for vascularized composite allograft transplantation. · Archives of plastic surgery · 2021

“The combination of CTLA4-Ig and LFA3-Ig resulted in graft survival but also fatal cytomegalovirus infections in all three animals, and the use of rapamycin led to increased wound complications.”

Остаётся невыясненным: Вопрос о том, создаёт ли устойчивая толерантность иммунопривилегированный компартмент, благоприятный для инфекции или ускользания клонов от иммунного надзора, остаётся за пределами анализа. Также отсутствует сравнение антигенспецифической толерантности с иммунной маскировкой (например, маскировкой молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) или модификацией клеточной поверхности) как способов обеспечить приживление трансплантата при сохранном иммунном надзоре. Инфекционные осложнения и злокачественные новообразования (смерти от цитомегаловируса (CMV), нефрит, связанный с вирусом BK, один случай рака лёгкого, пневмококковый сепсис) описаны как сопутствующие исходы в клинических сериях. Их механистический разбор как проявлений недостаточности иммунного надзора отсутствует. Количественное сравнение частоты инфекций или злокачественных новообразований между когортами с индуцированной толерантностью и когортами на стандартной иммуносупрессии также отсутствует. Исследования проведены на свиньях, собаках и нечеловекообразных приматах (NHP); данные клинических испытаний на людях ограничены. Задачи всех исследовательских групп оставляют за пределами проверки как гипотезу об ускользании от иммунного надзора в отдельном компартменте, так и поставленный вопрос о сравнении антигенспецифической толерантности с иммунной маскировкой.

S6Общие сведенияТолько аннотация

Tolerance in clinical liver transplantation. · Human immunology · 2018

“These complications include an increased risk of malignancy, infection, metabolic disorders, and chronic kidney disease, as well as high health care costs associated with these therapies and the required drug monitoring.”

Остаётся невыясненным: В аннотации риск злокачественных новообразований и инфекций связывается с фармакологической иммуносупрессией; самостоятельная роль иммунологической толерантности в этом риске остаётся за пределами рассмотрения. Вопрос о том, создаёт ли устойчивое приживление трансплантата, обусловленное толерантностью, само по себе иммунологический компартмент, благоприятный для ускользания патогенов или клонов от иммунного надзора, также остаётся открытым. Здесь речь именно о толерантности; лекарственная иммунная маскировка представляет собой другой механизм. Сравнение механизмов антигенспецифической толерантности с иммунной маскировкой и данные о сохранности иммунного надзора при протоколах отмены иммуносупрессии отсутствуют. За пределами анализа остаётся и вопрос о том, различается ли при этих двух стратегиях влияние степени функционального приживления трансплантата на инфекционные и онкологические исходы. Источник не содержит относящихся к поставленному вопросу данных об исследуемой популяции, дозах, конечных точках или механизмах.

S7Частично отвечает

Establishment of operational tolerance to sustain antitumor immunotherapy. · The Journal of heart and lung transplantation : the official publication of the International Society for Heart Transplantation · 2022

“UCB9608 switch combined with i.t. immunotherapy resulted in donor-specific tolerance with preserved third-party responses. This operational tolerance may not be dependent on regulatory T cells (Tregs).”

Остаётся невыясненным: Остаётся выяснить, означает ли сохранение ответов на антигены третьего донора также сохранность иммунного надзора за патогенами (вирусами и бактериями) и аномальными клонами за пределами единственной модели меланомы; переносимость результатов мышиной модели гетеротопической трансплантации сердца на аллотрансплантаты у человека остаётся неопределённой; сравнение иммунной маскировки и антигенспецифической толерантности при сопоставимой функции трансплантата отсутствует, поскольку в работе сопоставлены отмена циклоспорина A (CsA) и переход на UCB9608, а сопоставимость когорт по приживлению трансплантата не установлена; механизмы, определяющие различия между реактивностью к донорским антигенам и антигенам третьего донора, остаются неохарактеризованными; данные о сохранении ответов на антигены третьего донора за пределами периода эксперимента отсутствуют; вопрос о том, создаёт ли стандартная иммуносупрессия (IS) нишу для инфекции или разрастания клонов, упомянут только как обоснование исследования, а прямые измерения для его проверки не проводились.

S8Частично отвечает

Combined donor specific transfusion and anti-CD154 therapy achieves airway allograft tolerance. · Thorax · 2006

“This protocol was donor antigen specific as third party grafts (C3H ) were promptly rejected.”

Остаётся невыясненным: Источник подтверждает специфичность толерантности к антигенам донора: отторжение трансплантата от третьего донора сохраняется. Однако животных с индуцированной толерантностью не подвергали воздействию патогенов и не вводили им опухолевые клоны, поэтому сохранность или нарушение противоинфекционного и противоопухолевого иммунного надзора остаётся неустановленной. Сравнение антигенспецифической толерантности с какой-либо стратегией иммунной маскировки отсутствует. Выявленный периферический механизм, включающий снижение активности цитотоксических T-лимфоцитов (CTL) и увеличение популяции клеток CD4+CD25+, может влиять на ответы на антигены, отличные от донорских, однако это предположение не проверяли. Результаты получены на мышиной модели гетеротопической трансплантации трахеи. Их применимость к трансплантации лёгких у человека и к вопросу об обособлении иммунного надзора в отдельных иммунологических компартментах остаётся неустановленной.

S9Общие сведения

Immune modulation permits tolerance and engraftment in a murine model of late-gestation transplantation. · Blood advances · 2024

“our analysis of tolerance induction demonstrated that reciprocal tolerance between host and donor was successfully induced despite collateral transient depletion of suppressive T-cell subsets, our study does not answer the major question of whether antibody condition would harm reciprocal tolerance between mother and fetus in human pregnancy.”

Остаётся невыясненным: В источнике остаётся неизученным, создаёт ли устойчивое приживление трансплантата иммунологический компартмент, благоприятный для инфекции или ускользания аномальных клонов от иммунного надзора. Иммунитет к конкретным патогенам не измеряли, динамику клонов после приживления трансплантата не отслеживали. Сравнение антигенспецифической толерантности с иммунной маскировкой по функциональным показателям отсутствует. Все результаты получены на мышиной модели на позднем сроке беременности; данные об иммунном надзоре у человека не представлены. Достигнутые уровни химеризма, часто ниже значений в диапазоне от 1.8 до 10%, оставляют открытым вопрос о том, как более высокая степень приживления трансплантата повлияла бы на иммунный надзор.

S10Частично отвечаетТолько аннотация

Superagonistic CD28 antibody induces donor-specific tolerance in rat renal allografts. · American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons · 2008

“these long-surviving recipients showed donor-specific tolerance, accepting secondary (donor-matched) Wistar cardiac allografts, but acutely rejecting third-party BN allografts”

Остаётся невыясненным: В источнике остаётся неизученным, создаёт ли толерантность у реципиентов условия для инфекции или ускользания клонов от иммунного надзора. О сохранности иммунного надзора косвенно судят только по реакции на аллотрансплантат от третьего донора; иммунитет к конкретным патогенам или опухолям не исследуют. Работа выполнена на крысиной модели аллотрансплантации почки, и применимость результатов к тканям человека остаётся неустановленной. Донорспецифическую толерантность, опосредованную регуляторными T-клетками (Tregs), сравнивают с отсутствием лечения. Сравнение с иммунной маскировкой или приживлением трансплантата, совместимого по главному комплексу гистосовместимости (MHC), отсутствует. Открытыми остаются вопросы о сохранении иммунного надзора после 180 дней, зависимости эффекта от дозы и устойчивости толерантности при инфекционной нагрузке.

Все открытые вопросы