Можно ли по сочетанию симптомов менопаузы определить, какое лечение поможет лучше?

Согласно гипотезе, первое эндокринное вмешательство создаёт некоторые типы ответа на лечение при менопаузе, отсутствовавшие до его проведения. Предполагается, что кратковременное воздействие эстрогена вызывает устойчивый локус-специфический транскрипционный прайминг в чувствительных клетках. Поэтому при последующей отмене эстрогена и повторном воздействии проверяется ответ уже изменённой биологической системы. Согласно этой гипотезе, тип ответа зависит от предшествующего лечения, и его невозможно определить только по классификации синдрома до начала лечения или текущим концентрациям гормонов. Основное утверждение состоит в том, что первоначальное диагностическое воздействие может причинно определять, какое последующее лечение окажется предпочтительным, даже после исчезновения первоначальных физиологических эффектов этого воздействия.

После подтверждённого выведения введённого вещества и возвращения заранее заданных клинических показателей к исходным значениям следует независимо провести повторную рандомизацию в группы эндокринного и неэндокринного лечения. Согласно гипотезе, первоначальное воздействие изменяет различие между эффектами последующих видов лечения по объективным физиологическим показателям, причём этому изменению предшествует устойчивый признак транскрипционной памяти, выявляемый при повторном воздействии. Воспроизводимое взаимодействие первичного воздействия и последующего лечения поддерживает эту гипотезу; его отсутствие в пределах заранее заданной клинически значимой границы эквивалентности свидетельствует в пользу других конкурирующих гипотез. В сопоставимых клеточных моделях после удаления предполагаемой метки прайминга изменённый транскрипционный ответ при повторном воздействии должен исчезнуть; генотип и текущее воздействие на рецепторы должны оставаться прежними.

После подтверждённого выведения действующего вещества и восстановления заранее определённых клинических показателей до исходного уровня проведите независимую повторную рандомизацию для назначения эндокринного или неэндокринного лечения. Гипотеза предсказывает, что первичное воздействие меняет разницу между эффектами последующих вариантов лечения по объективным физиологическим показателям, причём этому изменению предшествуют устойчивые признаки транскрипционной памяти при повторном воздействии. Воспроизводимое взаимодействие первичного воздействия и последующего лечения свидетельствует в пользу этой гипотезы. Если величина взаимодействия находится в пределах клинически несущественных различий, определённых заранее заданной границей эквивалентности, это свидетельствует в пользу конкурирующих гипотез. В сопоставимых клеточных моделях удаление предполагаемой метки прайминга должно устранять изменённый транскрипционный ответ на повторное воздействие. При этом генотип и текущее воздействие на рецепторы должны оставаться неизменными.

Особенности сообщений о нарушениях и отбора участников могут создавать впечатление, что частично независимые расстройства образуют менопаузальные синдромы даёт другое предсказание: Случайным образом распределите участников между группой первичного эндокринного воздействия и соответствующей контрольной группой. Дождитесь подтверждённого выведения действующего вещества и возвращения заранее выбранных клинических показателей к исходным значениям, затем независимо проведите повторную рандомизацию для назначения эндокринного или неэндокринного лечения. Согласно гипотезе, первичное воздействие меняет различие между эффектами последующих вариантов лечения по объективным физиологическим показателям. Этому изменению предшествует устойчивый признак транскрипционной памяти: ответ на повторное воздействие изменён вследствие предыдущего воздействия. Воспроизводимое взаимодействие первичного воздействия и последующего лечения поддерживает эту гипотезу; отсутствие такого взаимодействия в пределах заранее заданной клинически значимой границы эквивалентности свидетельствует в пользу конкурирующих гипотез. В сопоставимых клеточных моделях удаление предполагаемой метки транскрипционного прайминга должно устранять изменение ответа при повторном воздействии при неизменных генотипе и текущем воздействии на рецепторы.

Сочетания наследуемых регуляторных вариантов могут формировать отдельные типы ответа на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: Случайным образом распределите участников между группой первичного эндокринного воздействия и соответствующей контрольной группой. Дождитесь подтверждённого выведения действующего вещества и возвращения заранее выбранных клинических показателей к исходным значениям, затем независимо проведите повторную рандомизацию для назначения эндокринного или неэндокринного лечения. Согласно гипотезе, первичное воздействие меняет различие между эффектами последующих вариантов лечения по объективным физиологическим показателям. Этому изменению предшествует устойчивый признак транскрипционной памяти: ответ на повторное воздействие изменён вследствие предыдущего воздействия. Воспроизводимое взаимодействие первичного воздействия и последующего лечения поддерживает эту гипотезу; отсутствие такого взаимодействия в пределах заранее заданной клинически значимой границы эквивалентности свидетельствует в пользу конкурирующих гипотез. В сопоставимых клеточных моделях удаление предполагаемой метки транскрипционного прайминга должно устранять изменение ответа при повторном воздействии при неизменных генотипе и текущем воздействии на рецепторы.

Внутренняя биологическая фаза может определять ответ на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: Случайным образом распределите участников в группу первичного эндокринного воздействия или соответствующую контрольную группу. Дождитесь подтверждённого выведения действующего вещества и возвращения заранее выбранных клинических показателей к исходным значениям, затем независимо проведите повторную рандомизацию для назначения эндокринного или неэндокринного лечения. Первичное воздействие изменяет разницу между эффектами последующего эндокринного и неэндокринного лечения по объективным физиологическим показателям. До этого изменения при повторном воздействии выявляются устойчивые транскрипционные признаки памяти: клетки отвечают иначе вследствие первичного воздействия. Воспроизводимое взаимодействие первичного воздействия и последующего лечения поддерживает эту гипотезу. Отсутствие такого взаимодействия в пределах заранее установленной клинически значимой границы эквивалентности свидетельствует в пользу других конкурирующих гипотез. В сопоставимых клеточных моделях удаление предполагаемой метки прайминга должно устранять изменённый ответ при повторном воздействии, сохраняя генотип и текущее воздействие на рецепторы.

Согласно проверяемой гипотезе, наблюдаемые типы ответа на лечение при менопаузе возникают, когда непрерывно меняющееся внутреннее физиологическое состояние временно пересекает пороги появления симптомов. Стадия и лечение меняют скорость возврата этого состояния к исходному уровню и дисперсию случайных колебаний, но не создают дискретных биологических классов. Поэтому у двух участниц со сходными средними значениями эндокринных показателей может различаться совокупное бремя эпизодов, поскольку статистические характеристики колебаний у них различаются. При повторных измерениях одни и те же участницы переходят между наблюдаемыми категориями без устойчивого молекулярного перепрограммирования.

Эти предсказания проверяют на наблюдениях, которые не использовались при разработке модели. Согласно гипотезе, использование фиксированных обозначений синдромов не позволяет клинически значимо улучшить выбор лечения. Если гипотеза верна, при рандомизированном тепловом воздействии небольшой интенсивности в заданных пределах, с одинаковым средним уровнем, но разной дисперсией во времени, частота эпизодов должна меняться в соответствии с предсказаниями модели. После завершения воздействия устойчивого перехода в другую категорию происходить не должно. Устойчивые индивидуальные классы, длительные эффекты праймирования или смена направления ответа на лечение, неизменно происходящая в определённой фазе биологического ритма и не объясняемая стохастической моделью, опровергли бы эту модель как преобладающее объяснение.

После подтверждённого устранения первоначального воздействия и восстановления заранее определённых исходных значений клинических показателей проводят независимую повторную рандомизацию между эндокринным и неэндокринным лечением. Первоначальное воздействие меняет то, насколько последующие варианты лечения различаются по влиянию на объективные физиологические показатели. Этому изменению предшествует устойчивый транскрипционный признак памяти о первоначальном воздействии. Воспроизводимое взаимодействие между первоначальным воздействием и последующим лечением поддерживает эту гипотезу. Отсутствие такого взаимодействия в пределах заранее заданной клинически значимой границы эквивалентности свидетельствует в пользу других конкурирующих гипотез. В сопоставимых клеточных моделях удаление предполагаемой метки праймирования должно устранять изменение повторного ответа при неизменных генотипе и текущем воздействии на рецепторы.

Особенности сообщений о нарушениях и отбора участников могут создавать впечатление, что частично независимые расстройства образуют менопаузальные синдромы даёт другое предсказание: Заранее зафиксированная модель первого достижения порога предсказывает время ожидания событий, время возврата и эффекты лечения для наблюдений, которые не использовались при её разработке. Для этого она использует оценки дисперсии случайных колебаний и скорости возврата к исходному уровню, или скорости релаксации. При этом отнесение к фиксированным категориям синдромов не даёт дополнительной клинически значимой пользы при выборе лечения. При рандомизированном слабом тепловом воздействии с ограниченной интенсивностью, одинаковым средним уровнем и разной дисперсией во времени частота событий меняется согласно предсказаниям модели. После окончания воздействия устойчивого перехода в другую категорию не происходит. Основанием для отклонения стохастической модели как основной гипотезы станут следующие явления, если модель не сможет их объяснить. Это устойчивые категории, характерные для отдельных участников, длительные эффекты праймирования или смена направления ответа на лечение, неизменно происходящая в определённой фазе биологического ритма.

Сочетания наследуемых регуляторных вариантов могут формировать отдельные типы ответа на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: Заранее зафиксированная модель первого достижения порога использует оценки дисперсии случайных колебаний и скорости возврата к исходному уровню, или скорости релаксации, чтобы предсказывать время ожидания событий, время возврата и эффекты лечения для наблюдений, которые не использовались при её разработке. При этом фиксированная принадлежность к синдрому не даёт дополнительной клинически значимой информации для выбора лечения. При рандомизированном мягком тепловом воздействии с ограниченной интенсивностью, одинаковым средним уровнем и разной дисперсией во времени частота событий меняется согласно предсказаниям модели, а после прекращения воздействия устойчивого перехода в другую категорию не происходит. Устойчивая принадлежность отдельных людей к определённым классам, длительные эффекты праймирования или смена направления ответа на лечение, неизменно происходящая в определённой фазе биологического ритма и не объясняемая стохастической моделью, позволили бы отвергнуть стохастическую модель как основную гипотезу.

Внутренняя биологическая фаза может определять ответ на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: Заранее зафиксированная модель первого достижения порога использует оценки дисперсии случайных колебаний и скорости возврата к исходному уровню, или скорости релаксации, чтобы предсказывать время ожидания событий, время возврата и эффекты лечения для наблюдений, которые не использовались при её разработке. При этом заранее зафиксированное отнесение человека к определённому синдрому не даёт дополнительной клинически значимой информации для выбора лечения. При рандомизированном мягком тепловом воздействии с ограниченной интенсивностью, одинаковым средним уровнем и разной дисперсией во времени частота событий меняется согласно предсказаниям модели, а после прекращения воздействия устойчивого перехода в другую категорию не происходит. Устойчивая принадлежность отдельных людей к определённым классам, длительные эффекты праймирования или смена направления ответа на лечение, неизменно происходящая в определённой фазе биологического ритма и не объясняемая стохастической моделью, позволили бы отвергнуть стохастическую модель как основную гипотезу.

Согласно предлагаемой гипотезе, объединение нарушений в менопаузальные синдромы не имеет причинного обоснования: совместное упоминание нескольких нарушений, отбор по факту обращения за лечением и зависимость распространённости нарушений от стадии объединяют частично независимые проблемы в кажущиеся устойчивыми классы. Вазомоторные нарушения, нарушения сна, настроения и обмена веществ реальны, однако объединяющая их категория менопаузального синдрома не имеет дополнительной ценности для выбора лечения: она не помогает точнее определить, какой вариант лечения вызовет более выраженное улучшение. Лечение уменьшает выраженность соответствующего нарушения, при этом общего для разных нарушений типа ответа на лечение не выявляется.

После учёта этих предикторов заранее зафиксированная категория менопаузального синдрома не выявляет дополнительных различий в сравнительной эффективности лечения: величина дополнительного взаимодействия между категорией синдрома и вариантом лечения находится в заранее заданных границах эквивалентности. После учёта указанных предикторов в объективно измеренных изменениях выраженности разных нарушений не выявляется воспроизводимый остаточный общий фактор ответа на лечение. Изменение формулировок и способа представления вопросов в анкете меняет распределение по категориям, при этом объективно измеренные эффекты лечения остаются прежними. Эту гипотезу опровергло бы выявление воспроизводимой общей стохастической динамики, классов ответа на лечение, определяемых генотипом, молекулярного прайминга или изменения сравнительной эффективности вариантов лечения при разных нарушениях в зависимости от фазы биологических ритмов.

Затем дождаться подтверждённого выведения введённого вещества и восстановления заранее выбранных клинических показателей до исходного уровня, после чего независимо от первоначального распределения случайным образом распределить участников между группами гормонального и негормонального лечения. Первоначальное воздействие изменяет разницу между эффектами последующих вариантов лечения по объективным физиологическим показателям; этому изменению предшествует стойкая транскрипционная сигнатура ответа при повторном воздействии. Воспроизводимая зависимость сравнительной эффективности последующего лечения от первоначального воздействия свидетельствует в пользу этой гипотезы; отсутствие такой зависимости в пределах заранее заданных клинически значимых границ эквивалентности свидетельствует в пользу конкурирующих гипотез. В сопоставимых клеточных моделях удаление предполагаемой метки молекулярного прайминга должно устранять изменение ответа при повторном воздействии; при этом генотип и текущее воздействие на рецепторы должны оставаться неизменными.

Случайные физиологические колебания могут создавать видимость разных типов ответа на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: Модель первого достижения порога с заранее зафиксированными параметрами предсказывает время ожидания событий, время возврата и эффекты лечения на данных, отложенных для проверки, используя оценки дисперсии колебаний и скорости релаксации. При этом заранее зафиксированные категории менопаузального синдрома не дают дополнительной информации, клинически значимой для выбора лечения. Участников случайным образом распределяют между вариантами слабого теплового воздействия в заданных пределах. Среднее значение воздействия одинаково, а его дисперсия во времени различается. При этих условиях частота событий изменяется в соответствии с предсказаниями модели; после завершения воздействия устойчивого перехода в другую категорию не происходит. Устойчивые классы, определяемые индивидуальными особенностями, длительные эффекты молекулярного прайминга или смена направления эффектов, привязанная к фазе биологических ритмов и не объясняемая стохастической моделью, опровергли бы эту модель как основную гипотезу.

Сочетания наследуемых регуляторных вариантов могут формировать отдельные типы ответа на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: В независимо набранной когорте с объективными конечными точками, участников которой случайным образом распределяют в группы гормонального и негормонального лечения, исходная тяжесть каждого нарушения и известные клинические факторы, влияющие на ответ, позволяют предсказать ответ на лечение при этом нарушении. Заранее зафиксированная категория менопаузального синдрома не даёт дополнительной информации о сравнительной эффективности гормонального и негормонального лечения после учёта этих предикторов: различия в относительной пользе лечения, связанные с категорией синдрома, остаются в пределах заранее заданных границ эквивалентности. После учёта этих предикторов анализ объективных ответов на лечение при разных нарушениях не выявляет воспроизводимого остаточного общего фактора ответа на лечение. Изменение формулировок анкеты меняет отнесение к категории. При этом объективные эффекты лечения остаются прежними. Эту гипотезу опровергло бы выявление воспроизводимой общей стохастической динамики, классов ответа на лечение, определяемых генотипом, или молекулярного прайминга. Гипотезу также опровергло бы воспроизводимое изменение сравнительной эффективности вариантов лечения при разных нарушениях в зависимости от фазы биологических ритмов, если при этом меняется и порядок предпочтительности этих вариантов.

Внутренняя биологическая фаза может определять ответ на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: В независимо набранной когорте с объективными конечными точками, участников которой случайным образом распределяют в группы гормонального и негормонального лечения, исходная тяжесть каждого нарушения и известные клинические факторы, влияющие на ответ, позволяют предсказать ответ на лечение при этом нарушении. Заранее зафиксированная категория менопаузального синдрома не даёт дополнительной информации о сравнительной эффективности гормонального и негормонального лечения после учёта этих предикторов: различия в относительной пользе лечения, связанные с категорией синдрома, остаются в пределах заранее заданных границ эквивалентности. После учёта этих предикторов анализ объективных ответов на лечение при разных нарушениях не выявляет воспроизводимого остаточного общего фактора ответа на лечение. Изменение формулировок анкеты меняет отнесение к категории. При этом объективные эффекты лечения остаются прежними. Эту гипотезу опровергло бы выявление воспроизводимой общей стохастической динамики, классов ответа на лечение, определяемых генотипом, или молекулярного прайминга. Гипотезу также опровергло бы воспроизводимое изменение сравнительной эффективности вариантов лечения при разных нарушениях в зависимости от фазы биологических ритмов, если при этом меняется и порядок предпочтительности этих вариантов.

Согласно гипотезе, отдельные типы ответа с различными причинными механизмами возникают благодаря сочетаниям наследуемых регуляторных вариантов, затрагивающих гормон-чувствительные элементы и корегуляторы рецепторов. Предполагается, что эти сочетания меняют направление или относительную выраженность лиганд-зависимой транскрипции, формируя устойчивые группы по ответу на лечение, несмотря на сходство симптомов и перекрывающиеся диапазоны концентраций гормонов. По этой гипотезе, стадия менопаузы выявляет эти фармакогенетические различия, но не определяет принадлежность к классу. Дискретные классы должны улучшать выбор лечения только тогда, когда в их основе лежат экспериментально подтверждённые сочетания регуляторных вариантов.

Его предсказательная способность должна превосходить предсказательную способность гибких моделей непрерывных исходных характеристик. В сопоставимых изогенных клетках при одинаковой экспозиции редактирование предполагаемого сочетания вариантов должно менять направление соответствующего транскрипционного ответа на эндокринное воздействие на противоположное; при имитации редактирования такой эффект должен отсутствовать. Если влияние генотипа сводится к слабой, плавно меняющейся модификации ответа и не позволяет воспроизводимо выделить группы с разным ранжированием методов лечения по эффекту, гипотеза дискретных типов ответа несостоятельна.

Затем нужно дождаться выведения введённого вещества и получить подтверждение этого, а также подтвердить восстановление заранее заданных исходных значений клинических показателей, после чего независимо распределить участников между эндокринным и неэндокринным лечением. Согласно гипотезе, исходное воздействие должно менять последующую разницу между эффектами этих методов лечения по объективным физиологическим показателям, причём этому изменению должен предшествовать устойчивый профиль транскрипционного ответа, отражающий память о предыдущем воздействии. Воспроизводимое взаимодействие исходного воздействия и последующего лечения поддерживает эту гипотезу; отсутствие такого взаимодействия в пределах заранее заданной клинически значимой границы эквивалентности свидетельствует в пользу других конкурирующих гипотез. В сопоставимых клеточных моделях удаление предполагаемой метки праймирования, с которой связывают изменение ответа при повторном воздействии, должно устранять это изменение при неизменных генотипе и текущем уровне воздействия на рецепторы.

Случайные физиологические колебания могут создавать видимость разных типов ответа на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: Модель первого достижения порога с зафиксированными параметрами предсказывает время ожидания событий, время возврата и эффекты лечения на данных, отложенных для проверки, используя оценки дисперсии флуктуаций и скорости релаксации. При этом фиксированные категории синдромов не дают дополнительной клинически значимой информации для выбора лечения. При рандомизированном слабом тепловом воздействии в заданных пределах, с одинаковым средним уровнем, но разной дисперсией во времени, частота событий меняется согласно предсказаниям модели; после завершения воздействия устойчивого перехода в другую категорию не происходит. Устойчивые классы, отражающие индивидуальные особенности, длительные эффекты предварительного воздействия или смена направления ответа, привязанная к фазе и не объясняемая стохастической моделью, послужат основанием отвергнуть её как основную гипотезу.

Особенности сообщений о нарушениях и отбора участников могут создавать впечатление, что частично независимые расстройства образуют менопаузальные синдромы даёт другое предсказание: В когорте, набранной независимо от исходной выборки, с объективными конечными точками и случайным назначением эндокринного или неэндокринного лечения ответ каждого компонента предсказывается его исходной выраженностью и установленными клиническими факторами, влияющими на ответ. При дополнительном учёте заранее зафиксированной категории синдрома зависимость эффекта лечения от неё не выявляется в пределах заранее заданной границы эквивалентности. После учёта этих предикторов в остаточных объективных ответах разных компонентов не обнаруживается воспроизводимого общего фактора ответа. Изменение формулировок анкеты меняет отнесение к категории, сохраняя объективные эффекты лечения. Гипотеза будет опровергнута, если обнаружатся воспроизводимая общая стохастическая динамика, классы ответа, определяемые генотипом, молекулярные эффекты предварительного воздействия или ранжирование методов лечения по эффективности, которое зависит от фазы и наблюдается для разных компонентов.

Внутренняя биологическая фаза может определять ответ на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: Заранее заданный классификатор по регуляторному генотипу предсказывает, как сравнительный эффект эндокринного и неэндокринного лечения зависит от группы. Эта зависимость воспроизводится при переходах между стадиями менопаузы и в независимых когортах. Она выходит за пределы того, что предсказывают гибкие модели непрерывных исходных характеристик. В сопоставимых изогенных клетках редактирование предполагаемого сочетания вариантов меняет направление соответствующего транскрипционного ответа на эндокринное воздействие при одинаковой экспозиции; имитация редактирования такого эффекта не даёт. Если влияние генотипа сводится к слабым, плавно меняющимся эффектам и не позволяет воспроизводимо выделить группы с разным ранжированием методов лечения по эффективности, гипотеза дискретных типов ответа опровергается.

Согласно этой гипотезе, типы ответа на лечение при менопаузе отражают этап непрерывного циркадного цикла, на котором находится организм участницы: внутренняя биологическая фаза определяет чувствительность тканей к гормональным и негормональным воздействиям. Гипотеза предполагает, что при сниженной амплитуде циркадного ритма картина особенно сильно искажается, если время введения препаратов и оценки ответа выбирают по часам. Поэтому при изменении биологической фазы у участницы может измениться наблюдаемый тип ответа, хотя генотип, история лечения и стадия менопаузы остаются прежними. В этой гипотезе причинно значимое состояние определяется измеренной внутренней биологической фазой; представление о постоянном синдроме его не отражает.

При контролируемом сдвиге фазы кривая ответа должна смещаться вслед за внутренней биологической фазой, а не за временем на часах. Зафиксированная модель, описывающая циклическую зависимость ответа от фазы, должна затем предсказывать ответ на лечение в отложенной выборке лучше, чем классификация по синдромам. Гипотеза отвергается, если значимая зависимость сравнительной эффективности от фазы отсутствует или проявляется только в сообщениях участниц, но не в объективных физиологических показателях.

Затем нужно дождаться подтверждённого устранения первоначального воздействия и возвращения заранее заданных клинических показателей к исходным значениям, после чего независимо распределить участниц случайным образом в группы гормонального и негормонального лечения. Гипотеза предсказывает, что первоначальное воздействие изменит последующее различие между эффектами этих методов лечения по объективным физиологическим показателям, причём этому изменению будет предшествовать устойчивый профиль транскрипции, характеризующий ответ на повторное воздействие. Воспроизводимая зависимость сравнительного эффекта последующего лечения от первоначального воздействия поддерживает эту гипотезу; отсутствие такой зависимости в пределах заранее заданной клинически значимой границы эквивалентности свидетельствует в пользу остальных конкурирующих гипотез. В сопоставимых клеточных моделях удаление предполагаемой метки предварительного воздействия должно устранять изменение ответа на повторное воздействие при сохранении генотипа и текущего воздействия на рецепторы.

Случайные физиологические колебания могут создавать видимость разных типов ответа на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: Зафиксированная модель первого прохождения предсказывает время ожидания событий, время возврата и эффекты лечения в отложенной выборке на основе оценок дисперсии колебаний и скорости релаксации. При этом фиксированная классификация по синдромам не даёт дополнительной клинически значимой информации для выбора лечения. При рандомизированном слабом температурном воздействии с ограниченной интенсивностью частота событий меняется в соответствии с предсказаниями модели. Сравниваемые воздействия имеют одинаковое среднее значение, но разную дисперсию во времени. Изменение принадлежности участников к категории не сохраняется после прекращения воздействия. Устойчивые классы с постоянной принадлежностью участников, длительные эффекты предварительного воздействия или смена направления эффектов, привязанная к фазе и не объясняемая стохастической моделью, опровергли бы предположение, что эта гипотеза служит основным объяснением.

Особенности сообщений о нарушениях и отбора участников могут создавать впечатление, что частично независимые расстройства образуют менопаузальные синдромы даёт другое предсказание: В независимо набранной когорте с объективными конечными точками и случайным распределением гормональных и негормональных вмешательств ответ каждого компонента предсказывается его исходной выраженностью и установленными клиническими факторами, влияющими на ответ. При этом учёт заранее зафиксированной принадлежности к синдрому не выявляет дополнительной зависимости эффекта лечения от синдрома в пределах заранее заданной границы эквивалентности. В остаточных объективных ответах разных компонентов не выявляется воспроизводимый общий фактор ответа. При изменении формулировок опросника меняется отнесение к категории, а объективные эффекты лечения остаются прежними. Эту гипотезу опровергли бы воспроизводимая общая стохастическая динамика, классы ответа, определяемые генотипом, молекулярные эффекты предварительного воздействия или зависимость от фазы того, какие методы лечения эффективнее в разных областях проявления симптомов.

Сочетания наследуемых регуляторных вариантов могут формировать отдельные типы ответа на лечение при менопаузе даёт другое предсказание: Заранее заданный классификатор на основе регуляторного генотипа предсказывает воспроизводимую зависимость сравнительной эффективности гормональных и негормональных вмешательств от генотипа при переходах между стадиями и в независимых когортах, превосходя по точности прогноза гибкие базовые модели с непрерывными переменными. В сопоставимых изогенных клетках редактируют предполагаемую комбинацию вариантов. При одинаковой экспозиции соответствующий транскрипционный ответ на гормональное воздействие становится противоположным; имитация редактирования такого эффекта не даёт. Если генотип лишь слабо и плавно изменяет ответ, а воспроизводимого разделения на группы с разным ранжированием методов лечения по эффективности нет, гипотеза дискретных типов отвергается.