Может ли уже сформированный иммунитет защищать и от незнакомых организму угроз?

При выраженном действии ранее сформировавшихся антител маскирование знакомых эпитопов может вновь сделать возможными ответы на новые мишени. Согласно гипотезе, этот благоприятный эффект меняется на противоположный, если активированные фолликулярные T-хелперы памяти (Tfh-клетки памяти) поддерживают соседние B-клетки, участвующие в повторном ответе, без необходимости презентации антигена этими B-клетками. Предполагаемый механизм состоит в длительной поддержке ответа посредством лиганда CD40 (CD40L) и цитокинов, которая не зависит от главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II) на получающей помощь клетке. Этот механизм отличается от обычной помощи, оказываемой после слабого, но достаточного захвата антигена. Гипотеза предполагает, что повторные контакты с антигеном поддерживают локальное действие сигналов T-хелперов, благодаря которым ранее активированные B-клетки, участвующие в повторном ответе, сохраняют конкурентное преимущество даже при маскировании антителами. Если ограничить помощь случаями, когда B-клетка сама презентирует соответствующий антиген, это позволило бы стабилизировать SPV_7 и сохранить установившуюся выработку защитных антител.

Независимо от этого следует активировать Tfh-клетки памяти через несущие антиген антигенпрезентирующие клетки (APCs), не относящиеся к B-клеткам. При высокой доле знакомых эпитопов, связанных антителами, эта гипотеза предсказывает, что HLA-II-отрицательные B-клетки, участвующие в повторном ответе, пройдут ещё несколько циклов ответа и продолжат давать дифференцированное потомство. Одновременно, согласно гипотезе, ослабнет защитная функция ответа исходных B-клеток на новые мишени. Избирательная блокада CD40 на получающих помощь B-клетках должна устранить такое поддержание их ответа. Конкурирующие гипотезы, связанные с механическими процессами и обработкой антигена, предсказывают, что в физиологических условиях поддержание ответа за счёт помощи T-хелперов по-прежнему требует презентации антигена получающей помощь B-клеткой. Одного лишь временного сохранения жизнеспособности или экстрафолликулярной пролиферации недостаточно для подтверждения гипотезы о помощи, не зависящей от презентации антигена получающей её B-клеткой.

Нужно подтвердить исчезновение с поверхности как собственных, так и приобретённых молекул HLA-II. Независимо от этих B-клеток следует активировать фолликулярные T-хелперы памяти (Tfh-клетки памяти) с помощью несущих антиген антигенпрезентирующих клеток (APCs), отличных от B-клеток. При высокой занятости знакомых эпитопов антителами гипотеза предсказывает, что HLA-II-отрицательные B-клетки сохранят участие в повторном ответе на протяжении нескольких циклов и будут давать дифференцированное потомство. Одновременно ответ исходных B-клеток на новые мишени станет менее эффективным. Избирательная блокада CD40 на получающих помощь B-клетках должна устранить эффект, позволяющий HLA-II-отрицательным B-клеткам продолжать ответ. Конкурирующие гипотезы, основанные на механических взаимодействиях и процессинге антигена, предсказывают, что для такой поддержки со стороны хелперов в физиологических условиях по-прежнему необходима презентация антигена получающей помощь B-клеткой. Одного лишь кратковременного выживания или экстрафолликулярной пролиферации недостаточно для подтверждения гипотезы о помощи, не зависящей от презентации антигена получающей её B-клеткой.

Антитела могут перераспределять помощь T-хелперов, изменяя расщепление захваченных белков даёт другое предсказание: В культурах лимфоидной ткани пожилых доноров следует получить B-клетки, участвующие в повторном ответе и маркированные штрихкодами, затем с помощью индуцируемого генетического вмешательства выключить у них экспрессию лейкоцитарного антигена человека класса II (HLA-II), подтвердив исчезновение с поверхности как эндогенного, так и приобретённого HLA-II. Независимо от этого следует активировать фолликулярные T-хелперы памяти (Tfh-клетки памяти) через несущие антиген антигенпрезентирующие клетки (APCs), отличные от B-клеток. При высокой занятости знакомых эпитопов антителами эта гипотеза предсказывает, что повторный ответ HLA-II-отрицательных B-клеток будет продолжаться на протяжении нескольких циклов и эти клетки будут образовывать дифференцированные клетки-потомки. Одновременно должна ослабевать защитная функция ответа исходных B-клеток на новые мишени. Избирательная блокада CD40 на B-клетках, получающих помощь, должна устранять такое поддержание ответа. Конкурирующие гипотезы механического повреждения и процессинга антигена предсказывают, что поддержание ответа за счёт физиологической помощи T-хелперов по-прежнему требует презентации антигена B-клеткой, получающей помощь. Одного лишь временного выживания или экстрафолликулярной пролиферации недостаточно для подтверждения этой гипотезы.

Согласно предлагаемой гипотезе, переключение эффекта антител под влиянием помощи T-клеток определяется циклическим разрушением механически связного отложения антигена, скреплённого антителами на фолликулярных дендритных клетках (FDCs). Сначала выраженное действие антител маскирует знакомые эпитопы и одновременно повышает устойчивость отложения к извлечению антигена. Затем повторные тянущие усилия B-клеток вызывают локальное отслоение, границы которого постепенно распространяются. Ограниченное разрушение высвобождает участки антигена, доступные для извлечения. Это позволяет закрепиться клеткам, дающим начало ответам на участки антигена, не распознаваемые при сформированном ответе иммунной памяти. Обширное отслоение разрушает пространственное расположение антигена, необходимое для закрепления этих клеток. В этой гипотезе помощь T-клеток памяти, действующая независимо от отбора B-клеток, меняет первоначальный положительный эффект на противоположный. Она длительно поддерживает клетки, участвующие в ответе иммунной памяти, которые иначе плохо проходили бы отбор. Благодаря этому клетки совершают дополнительные циклы локального тягового воздействия, увеличивая степень повреждения отложений выше верхней границы благоприятного диапазона. Согласно той же гипотезе, стабильность SPV_7 определяется механическими повреждениями, сохраняющимися между воздействиями; одной концентрации антител для этого недостаточно.

Речь идёт о клетках, дающих начало ответам на участки антигена, не распознаваемые при сформированном ответе иммунной памяти. При указанных условиях предварительные циклы механической нагрузки на поверхности, представляющие антиген, должны влиять на результат участия этих клеток в ответе даже после замены всех исходных лимфоцитов. Умеренное число предварительных циклов должно облегчать извлечение антигена этими клетками; большее число циклов должно менять положительный эффект на противоположный. Восстановление или замена закреплённого на поверхности слоя антигена должны устранять этот эффект при сохранении специфичности антител. Нарушение механической связности при сохранении пространственного расположения эпитопов должно устранять зависимость от предшествующих циклов. При соблюдении этих условий ни гипотеза о том, что клетки-реципиенты получают возможность участвовать в ответе, ни гипотеза обработки антигена не предсказывают, что след предшествующих повреждений может сохраняться вне клеток и переноситься вместе с поверхностью.

При этом необходимо подтвердить исчезновение с поверхности как собственных, так и приобретённых HLA-II. Независимо от этого следует активировать фолликулярные T-хелперы памяти (Tfh) с помощью антигенпредставляющих клеток (APCs), несущих антиген и отличных от B-клеток. При высокой занятости антителами эпитопов, распознаваемых при сформированном ответе иммунной памяти, эта гипотеза предсказывает, что HLA-II-отрицательные B-клетки этого ответа продолжат участвовать в нескольких циклах ответа и давать дифференцированное потомство. Одновременно ослабнет функциональный эффект ответа, запускаемого B-клетками, которые распознают участки антигена, не распознаваемые при сформированном ответе иммунной памяти. При блокаде CD40, избирательно действующей на B-клетки, получающие помощь, поддержание ответа должно прекращаться. Конкурирующие гипотезы, связывающие эффект с механикой и с процессингом антигена, предсказывают, что в физиологических условиях поддержание ответа за счёт помощи T-хелперов по-прежнему требует представления антигена B-клеткой, получающей помощь. Одного лишь кратковременного выживания или пролиферации вне фолликулов недостаточно для подтверждения этой гипотезы.

Антитела могут перераспределять помощь T-хелперов, изменяя расщепление захваченных белков даёт другое предсказание: При одинаковой занятости участков антигена антителами, одинаковом запасе антигена, одинаковой плотности доступных эпитопов и одинаковой активации T-хелперов предварительные циклы механического воздействия на поверхности, представляющие антиген, должны влиять на исход ответа B-клеток. Эти B-клетки дают начало новым клонам и распознают участки антигена, не распознаваемые при сформированном ответе иммунной памяти. Этот эффект должен сохраняться после замены всех исходных лимфоцитов. Умеренное число предварительных циклов должно облегчать извлечение антигена такими B-клетками; дальнейшее увеличение числа циклов должно приводить к противоположному эффекту. Восстановление или замена закреплённого на поверхности слоя антигена должны устранять этот эффект при сохранении специфичности антител. Нарушение механических связей при сохранении геометрии эпитопов должно устранять зависимость от предшествующих циклов. При соблюдении этих контрольных условий ни гипотеза лицензирования клеток-реципиентов, ни гипотеза процессинга антигена не предсказывает, что последствия накопленных повреждений могут сохраняться и переноситься вместе с бесклеточным материалом.

Согласно этой гипотезе, антитело меняет прежде всего состав хелперных пептидов, образующихся из захваченного антигена; изменение того, какие B-клетки могут связываться с его поверхностью, имеет второстепенное значение. Связанное антитело защищает определённые участки белка от протеолиза в эндосомах, подавляя образование одних хелперных детерминант и сохраняя другие. При сильном действии антитела защитные ответы на новые мишени вновь становятся возможными, если образующийся набор комплексов пептидов с молекулами человеческого лейкоцитарного антигена класса II (HLA-II) способствует поддержке B-клеток, запускающих ответ на новые мишени. Разобщение или перемещение хелперных детерминант, распознаваемых клетками памяти, восстанавливает продуктивную презентацию антигена B-клетками памяти и меняет этот благоприятный эффект на противоположный. Повторные воздействия закрепляют такое распределение поддержки, зависящее от расщепления белка, при условии, что соответствующие комплексы антитела с антигеном образуются вновь. Стабилизировать SPV_7 позволило бы управление образованием пептидов вместо общего усиления поддержки со стороны клеток-помощников.

Такая смена зависимости должна сопровождаться соответствующим изменением измеренного количества комплексов пептидов с HLA-II. Непосредственная загрузка заданного хелперного пептида на B-клетки-реципиенты для выравнивания презентации должна устранить различие, обусловленное процессингом антигена, при сохранении маскирования антителом. При удалении HLA-II у B-клеток-реципиентов клетки-помощники должны утратить возможность восстанавливать ответ. Такие результаты позволят отличить механизм образования пептидов от двух других механизмов: обхода презентации антигена клетками-реципиентами и стойкого механического повреждения.

Подтвердите отсутствие на поверхности как собственных, так и приобретённых молекул HLA-II. Независимо активируйте фолликулярные T-хелперы памяти (Tfh) с помощью антигенпрезентирующих клеток (APCs), которые несут антиген и не являются B-клетками. При высокой доле уже знакомых эпитопов, занятых антителами, эта гипотеза предсказывает, что B-клетки повторного иммунного ответа, лишённые HLA-II, продолжат участвовать в ответе на протяжении нескольких циклов и образовывать дифференцированные клетки. Одновременно снизится функциональный вклад B-клеток, запускающих ответ на новые мишени. При избирательной блокаде CD40 на B-клетках, получающих хелперную помощь, эта помощь больше не должна обеспечивать восстановление ответа. Конкурирующие гипотезы механического повреждения и процессинга антигена предсказывают, что восстановление ответа за счёт физиологической хелперной помощи по-прежнему требует презентации антигена B-клетками, получающими эту помощь. Одного лишь кратковременного выживания или экстрафолликулярной пролиферации недостаточно для подтверждения гипотезы о помощи в обход презентации антигена B-клетками.

Повторное тяговое воздействие на отложения антигена со связанными антителами может определять, какие иммунные ответы смогут развиваться даёт другое предсказание: При одинаковой доле эпитопов, занятых антителами, одинаковом количестве антигена, одинаковой плотности доступных эпитопов и одинаковой активации клеток-помощников предварительные циклы механического воздействия на поверхности, представляющие антиген, должны изменить вклад B-клеток, запускающих ответ на новые мишени, даже после замены всех исходных лимфоцитов. Умеренное число предварительных циклов должно улучшить извлечение антигена этими B-клетками; при большем числе циклов благоприятный эффект должен смениться противоположным. Восстановление или замена слоя, представляющего антиген, должны устранить эффект предшествующих циклов при сохранении специфичности антител. Нарушение механической связности при сохранении геометрии эпитопов должно устранить зависимость от предшествующих циклов. При соблюдении этих контрольных условий ни гипотеза разрешающего сигнала для B-клеток, получающих хелперную помощь, ни гипотеза процессинга антигена не предсказывает, что последствия предшествующего повреждения передадутся с подготовленной поверхностью независимо от исходных клеток и повлияют на ответ новых лимфоцитов, которыми заменили исходные.