Более сильное сдерживание иммунной активности может восстановить способность иммунных клеток уничтожать инфицированные и злокачественные клетки за счёт прекращения безрезультатных клеточных контактов
Cytotoxic contact terminationПредполагается, что в совместных культурах иммунных и эпителиальных клеток пожилых доноров стимуляция белка программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) в ограниченном диапазоне восстановит уничтожение заражённых вирусом и злокачественных клеток-мишеней ещё до завершения восстановления ткани.
Полный текст
Согласно предлагаемой гипотезе, у части пожилых людей нарушение иммунного надзора после воздействия патогена обусловлено длительными непродуктивными контактами цитотоксических клеток с незаражёнными клетками восстанавливающейся ткани. В этой модели сдерживание иммунной активности, опосредованное белком программируемой клеточной смерти 1 (PD-1), обеспечивает необходимый сигнал для прекращения контакта: оно прерывает слабые взаимодействия, которые не приводят к гибели клетки, и позволяет цитотоксическим клеткам уничтожать заражённые или злокачественные клетки-мишени, если взаимодействие достаточно сильное. Ослабление сдерживания усиливает активацию при каждом контакте, но удерживает эффекторные клетки среди посторонних клеток восстанавливающейся ткани. Это уменьшает число результативных контактов за час при иммунном надзоре и усиливает сопутствующее повреждение тканей. Необычное предположение этой гипотезы состоит в том, что усиление сигнала иммунной контрольной точки в ограниченном диапазоне восстанавливает иммунный надзор за заражёнными вирусом и аномальными клетками ещё до завершения восстановления тканей. Причиной патологического состояния гипотеза считает устойчивые конъюгаты эффекторных и посторонних клеток. Гипотеза не связывает это состояние с истощением клеток, изменением восприимчивости клеток-мишеней или недостаточным проникновением иммунных клеток в ткань.
После независимого подтверждения контроля над патогеном, вызвавшим исходный ответ, в совместные культуры иммунных и эпителиальных клеток пожилых доноров следует внести три различимые группы аутологичных клеток-мишеней: заражённые вирусом, злокачественные и незаражённые.
Полный текст
На сопоставимых стадиях восстановления тканей следует сравнить обратимую агонистическую стимуляцию PD-1, его блокаду и контрольные условия. Агонистическая стимуляция должна сокращать длительность непродуктивных контактов с посторонними клетками, увеличивать число отдельных патологических клеток-мишеней, уничтоженных одной эффекторной клеткой за час, при осуществлении каждой из двух функций иммунного надзора и уменьшать повреждение незаражённых клеток, несмотря на ослабление ранних сигналов активации. Её благоприятный эффект должен исчезать, когда изоляция одной эффекторной клетки с одной клеткой-мишенью устраняет необходимость прекращать контакты с посторонними клетками. Для блокады ожидается противоположная зависимость эффекта от пространственных условий. Отсутствие улучшения хотя бы одной из двух функций иммунного надзора или сохранение благоприятного эффекта при изоляции с единственной клеткой-мишенью опровергает предложенный механизм.
Накопление активности, сдерживающей иммунный ответ, может продлевать его подавление после восстановления ткани даёт другое предсказание: После того как будет независимо подтверждено, что возбудитель исходной инфекции находится под контролем, введите в совместные культуры иммунных и эпителиальных клеток пожилых доноров заражённые вирусом, злокачественные и незаражённые аутологичные клетки-мишени так, чтобы каждую группу можно было различать.
Полный текст
На сопоставимых стадиях восстановления тканей сравните обратимую агонистическую стимуляцию PD-1, его блокаду и контрольные условия. Агонистическая стимуляция должна сокращать длительность непродуктивных контактов с посторонними клетками и увеличивать число отдельных патологических клеток-мишеней, уничтоженных одной эффекторной клеткой за час, как среди заражённых вирусом, так и среди злокачественных клеток. Одновременно она должна уменьшать повреждение незаражённых клеток, несмотря на ослабление начальных сигналов активации. Её положительный эффект должен исчезать, когда изоляция одной эффекторной клетки с одной клеткой-мишенью устраняет необходимость прекращать контакты с посторонними клетками. Для блокады зависимость эффекта от пространственных условий должна быть противоположной. Отсутствие улучшения хотя бы по одному из двух направлений иммунного надзора или сохранение положительного эффекта при изоляции с единственной клеткой-мишенью опровергает предложенный механизм.