Как податливость кожи может быть связана с ростом аномальных клеток?

Восстановление податливой опоры и зрелых структур прикрепления базальных клеток само по себе может создавать условия для инициации опухоли в восприимчивых кератиноцитах с мутацией SMO, восстанавливая сборку первичной реснички и устойчивую активность сигнального пути Hedgehog. Решающее промежуточное звено этой цепочки состоит в восстановлении способности реснички передавать сигналы. Утрата сдерживающего действия коллагена такой роли не играет. Поэтому восстановление прикрепления на первом этапе способствует восстановлению механических свойств и одновременно повышает инвазивный потенциал клеток с этим генотипом. Обратная последовательность лишь отсрочивает возникновение этого противоречия, если отдельно не ограничить онкогенную сигнализацию через реснички.

Затем возрастёт частота подтверждённых случаев проникновения клеток через базальную мембрану, несмотря на повышение устойчивости ткани к усталостным повреждениям. Согласно этому предсказанию, индуцируемое нарушение функции IFT88 только в мутантных клетках устранит связанное с восстановлением прикрепления усиление инвазии, сохранив улучшение механических свойств; генетическое восстановление вновь приведёт к усилению инвазии. Нарушение межклеточной коммуникации среди окружающих клеток дикого типа не будет определять усиление инвазии. Гипотеза опровергается, если не обнаруживается последовательность событий от восстановления ресничек к активации GLI и затем к инвазии либо если усиление инвазии сохраняется после подтверждённого нарушения функции ресничек.

Затем усиливается проникновение клеток через базальную мембрану, что подтверждается при проверке, несмотря на повышение устойчивости ткани к усталостному повреждению. Индуцируемое нарушение функции IFT88 только в мутантных клетках устраняет усиление инвазии, связанное с восстановлением прикрепления, при сохранении улучшенных механических свойств ткани; генетическое восстановление возвращает это усиление инвазии. Нарушение передачи сигналов между окружающими клетками дикого типа не определяет этот эффект. Если не обнаруживается последовательность изменений, при которой за образованием ресничек следует активация GLI, а затем инвазия, либо эффект сохраняется после подтверждённого нарушения функции ресничек, эту гипотезу следует отвергнуть.

Деформация ткани может создавать видимость того, что восстановление податливости кожи способствует распространению аномальных клеток даёт другое предсказание: В сопоставимых органотипических мозаиках состарившейся ткани человека восстановление прикрепления клеток кожи при неизменной архитектуре коллагена увеличивает число клеток с мутацией SMO, имеющих реснички, повышает содержание SMO в ресничках и активность GLI. Затем усиливается проникновение клеток через базальную мембрану, что подтверждается при проверке, несмотря на повышение устойчивости ткани к усталостному повреждению. Индуцируемое нарушение функции IFT88 только в мутантных клетках устраняет усиление инвазии, связанное с восстановлением прикрепления, при сохранении улучшенных механических свойств ткани; генетическое восстановление возвращает это усиление инвазии. Нарушение передачи сигналов между окружающими клетками дикого типа не определяет этот эффект. Если не обнаруживается последовательность изменений, при которой за образованием ресничек следует активация GLI, а затем инвазия, либо эффект сохраняется после подтверждённого нарушения функции ресничек, эту гипотезу следует отвергнуть.

Согласно гипотезе, сдерживание роста клонов зависит от сети кератиноцитов, которая охватывает всю ткань и передаёт кальциевые сигналы завершения восстановления. Предполагается, что восстановление податливости временно нарушает передачу сигналов по столь многим межклеточным связям, что участки с мутантными клетками оказываются изолированы от сигналов завершения восстановления, даже если отдельные клетки сохраняют способность передавать эти сигналы. По этой гипотезе, поэтапная реконструкция успешна, если сеть передачи сигналов, охватывающая всю ткань, восстанавливается до ускорения обновления. Здесь рассматривается топология графа передачи сигналов между живыми клетками. Пути передачи нагрузки через коллаген и физические отверстия в базальной мембране к этой топологии не относятся.

Нарушение такого же числа периферических связей, согласно гипотезе, этих последствий не вызовет. Восстановление передачи сигналов через разобщённый участок должно подавить эти процессы при сохранении механических свойств матрикса. Переход сети распространения кальциевых волн из связного состояния в разобщённое должен происходить раньше, чем нарушится процесс завершения восстановления. Если изменение связности не влияет на завершение восстановления или инвазию при подтверждённом нарушении распространения сигналов, гипотезу следует отвергнуть.

Индуцируемое нарушение функции IFT88 только в мутантных клетках устраняет усиление инвазии, связанное с восстановлением прикрепления, при сохранении улучшенных механических свойств. Генетическое восстановление функции IFT88 вновь усиливает инвазию. Усиление инвазии не зависит от нарушения передачи сигналов между окружающими клетками дикого типа. Гипотеза отвергается, если не удаётся обнаружить последовательность изменений от ресничек к GLI и далее к инвазии либо если эффект сохраняется после подтверждённого нарушения функции ресничек.

Деформация ткани может создавать видимость того, что восстановление податливости кожи способствует распространению аномальных клеток даёт другое предсказание: Сравнение проводят при сопоставимых доле мутантных клеток, архитектуре коллагена, прикреплении, наличии ресничек и степени восстановления механических свойств. Локальное прерывание небольшого числа связей между клетками, обеспечивающих передачу сигналов, в участках сети с высокой связностью приводит к тому, что мутантные клетки продолжают проходить клеточный цикл, и вызывает истинную инвазию. Прерывание такого же числа периферических связей этих эффектов не вызывает. Восстановление передачи сигналов через разобщённый участок подавляет эти процессы, сохраняя механические свойства матрикса. Изменение связности сети, по которой распространяются кальциевые волны, должно происходить прежде, чем нарушится завершение восстановления ткани. Если изменение связности не влияет на завершение восстановления ткани или инвазию при подтверждённом нарушении распространения сигналов, гипотезу следует отвергнуть.

Кажущееся усиление распространения клона или инвазии после восстановления податливости может быть следствием деформации системы координат изображения при отсутствии биологического прогрессирования. Более мягкая ткань растягивается в поперечном направлении, а сдвиговая нагрузка вызывает образование складок или смещение базальной мембраны. Это увеличивает площадь проекции клона и перемещает неповреждённые базальные клетки ниже фиксированной плоскости отсчёта. Поэтапное восстановление закрепления ткани уменьшает это геометрическое искажение и создаёт видимость повышения безопасности, при этом оно не влияет на размножение клеток клона или фактическое пересечение базальной мембраны. Согласно этой гипотезе, механическое омоложение действительно происходит, а приписываемое ему повышение онкогенного риска представляет собой артефакт.

Наблюдаемый эффект исчезает сразу после снятия нагрузки и воспроизводится в фиксированной ткани с метками при эквивалентной деформации. Гипотеза будет опровергнута, если будут выявлены случаи истинной инвазии, рост клона продолжится после снятия нагрузки или биологический эффект восстановится при воздействии на сеть межклеточной передачи сигналов либо реснички.

Затем увеличивается число подтверждённых случаев пересечения базальной мембраны клетками, несмотря на повышение устойчивости к усталостному повреждению. Индуцируемое нарушение функции IFT88 только в мутантных клетках устраняет связанное с восстановлением закрепления ткани усиление инвазии, сохраняя улучшение механических свойств; генетическое восстановление функции возвращает усиление инвазии. Нарушение передачи сигналов между окружающими клетками дикого типа не определяет этот эффект. Гипотеза будет опровергнута, если описанные изменения, связанные с ресничками, повышение активности GLI и усиление инвазии не будут наблюдаться в указанной последовательности или если эффект сохранится после подтверждённого нарушения функции ресничек.

Клетки кожи предположительно сдерживают аномальные клоны, передавая сигналы, которые вызывают завершение восстановления ткани даёт другое предсказание: При одинаковой доле мутантных клеток, структуре коллагена, закреплении ткани, наличии ресничек и степени восстановления механических свойств локальный разрыв небольшого числа связей в участках сети межклеточной передачи сигналов с высокой связностью приводит к тому, что мутантные клетки продолжают проходить последовательные клеточные циклы и возникает истинная инвазия. Разрыв такого же числа периферических связей этих последствий не вызывает. Восстановление передачи сигналов через разобщённую область подавляет эти процессы при неизменных механических свойствах матрикса. Переход сети распространения кальциевых волн в другое состояние связности должен произойти раньше, чем нарушится завершение репарации. Если изменения связности не влияют на завершение репарации или инвазию при подтверждённом нарушении распространения сигналов, эту гипотезу следует отвергнуть.