Может ли взаимное повреждение стареющих тканей поддерживаться само по себе?

Согласно гипотезе, после небольшого повреждения избыточное деление первоначально сохранных клеток стромы создаёт самоподдерживающуюся петлю повреждения, связывающую разные ткани. Предполагается следующая причинная цепочка: апоптотические клетки выделяют простагландин E2, который запускает пролиферацию при восстановлении ткани. В старой ткани эта пролиферация вызывает стресс репликации ДНК и следующую волну апоптоза. Возникает цикл «гибель клеток → пролиферация → новое повреждение», связывающий строму кишечника и сосудов через циркулирующие продукты. Порог определяется числом новых повреждённых клеток, возникающих вследствие одного эпизода компенсаторного деления. Гипотеза также предполагает, что продолжающееся деление сохранных клеток необходимо для поддержания всей петли даже после устранения первоначального источника повреждения. Краткая обратимая остановка деления в одном стромальном звене должна прервать цикл и стабилизировать SPV_1, после чего восстановление избирательной проницаемости кишечного барьера ускорится.

Обратимая остановка клеточного цикла только в строме принимающего звена на один цикл восстановления должна прекратить последующие волны повреждения в обеих тканях. Этот эффект должен сохраняться после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность первоначальных сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, но прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующей конкурирующей гипотезы.

Для проверки гипотезы клеточный цикл обратимо останавливают на один цикл восстановления только в строме ткани, получающей повреждающий сигнал. Согласно гипотезе, такая остановка должна прекратить последующие волны повреждения в обеих тканях. Эффект должен сохраниться после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность исходной популяции сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, но прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующей конкурирующей гипотезы.

Цепное окисление липидов может поддерживать передачу повреждения между кишечником и сосудистой тканью даёт другое предсказание: В связанной модели кишечника и сосудистой ткани после удаления исходного повреждающего стимула новые очаги повреждения преимущественно возникают в потомках клеток, вступивших в деление после первичного эпизода. Обратимая остановка клеточного цикла только в строме принимающей ткани на один цикл восстановления прекращает последующие волны повреждения в обеих тканях. Эффект сохраняется после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность первоначальных сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, но прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующей конкурирующей гипотезы.

Рост кальций-фосфатных частиц может поддерживать взаимное повреждение кишечника и кровеносных сосудов даёт другое предсказание: В связанной модели кишечника и сосудистой ткани после удаления исходного повреждающего стимула новые очаги повреждения преимущественно возникают в потомках клеток, вступивших в деление после первичного эпизода повреждения. Если только в строме ткани, принимающей повреждающие сигналы, обратимо остановить клеточный цикл на время одного цикла восстановления, последующие волны повреждения в обеих тканях прекращаются. Эффект сохраняется после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность первоначальных сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, но прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующей конкурирующей гипотезы.

Согласно гипотезе, порог самоподдержания повреждения возникает вследствие частотно-зависимого отбора. Отбор происходит между двумя устойчиво наследуемыми вариантами поведения клеток стромы. Одни клетки участвуют в восстановлении общей тканевой среды. Другие пользуются результатами восстановления, которое обеспечивают другие клетки, и при этом затрачивают меньше собственных ресурсов. Восстановительные клетки получают преимущество только при достаточной доле таких же клеток среди соседей, поскольку совместная выработка факторов роста и компонентов матрикса создаёт благоприятную местную среду. Ниже критической доли восстановительных клеток преимущество получают клетки, которые вносят меньший вклад в восстановление. Межтканевое повреждение дополнительно ухудшает условия для восстановительных клеток и поддерживает этот отбор. Кратковременное изменение относительной выживаемости клеток в одном звене, повышающее долю восстановительных клеток выше порога, запускает устойчивое восстановление обеих тканей. Предполагаемое точечное воздействие меняет направление отбора в клеточном сообществе и тем самым стабилизирует SPV_1.

Ниже независимо оценённого порога эта доля уменьшается, а выше него возрастает; вслед за этим повторные повреждения соответственно усиливаются или затухают. Кратковременное вмешательство даёт устойчивый результат только при переходе через критическую долю восстановительных клеток. Одинаковое временное замедление деления обеих популяций, сохраняющее их соотношение, не вызывает устойчивого перехода к восстановлению. Если в эксперименте состав клеток поддерживают постоянным, предполагаемый переход исчезает, даже если межтканевой обмен продолжается.

Клеточный цикл обратимо останавливают на один цикл восстановления только в строме ткани, подвергающейся повреждающему воздействию. Это прекращает последующие волны повреждения в обеих тканях. Эффект сохраняется после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность первоначальных сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, а прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующей конкурирующей гипотезы.

Цепное окисление липидов может поддерживать передачу повреждения между кишечником и сосудистой тканью даёт другое предсказание: При одинаковой общей численности клеток, одинаковом исходном повреждении и одинаковой суточной нагрузке исходная доля восстановительных клеток определяет противоположные направления долгосрочных изменений. Если эта доля ниже независимо оценённой критической доли восстановительных клеток, она уменьшается, а повторные повреждения вслед за этим усиливаются. Если она выше критической доли, она возрастает, а повторные повреждения ослабевают. Кратковременное вмешательство даёт устойчивый результат только если доля восстановительных клеток пересекает критический порог. Одинаковое временное замедление деления обеих популяций при сохранении их соотношения не вызывает устойчивого перехода к восстановлению. Если в эксперименте поддерживать постоянный состав клеток, предполагаемый переход исчезает, даже если межтканевой обмен продолжается.

Рост кальций-фосфатных частиц может поддерживать взаимное повреждение кишечника и кровеносных сосудов даёт другое предсказание: При одинаковой общей численности клеток, одинаковом исходном повреждении и одинаковой суточной нагрузке исходная доля восстановительных клеток определяет противоположные направления долгосрочных изменений. Если эта доля ниже независимо оценённой критической доли восстановительных клеток, она уменьшается, а повторные повреждения вслед за этим усиливаются. Если она выше критической доли, она возрастает, а повторные повреждения ослабевают. Кратковременное вмешательство даёт устойчивый результат только если доля восстановительных клеток пересекает критический порог. Одинаковое временное замедление деления обеих популяций при сохранении их соотношения не вызывает устойчивого перехода к восстановлению. Если в эксперименте поддерживать постоянный состав клеток, предполагаемый переход исчезает, даже если межтканевой обмен продолжается.

Согласно гипотезе, самоподдерживающееся повреждение возникает, когда цепное перекисное окисление липидов воспроизводит повреждающий химический импульс в каждой следующей ткани. Предполагается, что между кишечным и сосудистым звеньями этот импульс переносят достаточно долгоживущие окисленные липиды в составе липопротеинов или мембранных частиц. В клетках принимающей ткани они должны запускать новое железозависимое окисление и образование следующей порции переносчиков. В этой гипотезе порог достигается, когда скорость воспроизводства цепи превышает скорость её обрыва и обезвреживания продуктов. Кратковременное подавление образования перекисей липидов в одном звене может прервать эту цепь. Предполагается, что после её прекращения обычные нагрузки остаются ниже порога повторного запуска, что стабилизирует SPV_1 и позволяет барьеру и сосудистой ткани восстанавливаться одновременно.

При последовательных переносах повреждающая активность должна воспроизводиться и превышать остаточную активность первоначального материала с учётом его разведения. Ожидается, что она сохранится при остановке деления клеток и отсутствии минеральных частиц, но прекратится после избирательного восстановления гидроперекисей липидов в возвращаемой фракции. Если сохранять петлю разомкнутой до исчезновения этой активности, после повторного соединения её звеньев должно происходить устойчивое восстановление. Если эффект требует клеточного отбора или передаётся с очищенной минеральной фракцией после удаления окисленных липидов, гипотеза отвергается.

Обратимая остановка клеточного цикла только в строме принимающей ткани на один цикл восстановления прекращает последующие волны повреждения в обеих тканях. Эффект сохраняется после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность первоначальных сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, но прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующей конкурирующей гипотезы.

Отбор, снижающий долю восстановительных клеток стромы, может способствовать сохранению повреждений в разных тканях даёт другое предсказание: При одинаковой общей численности клеток, одинаковом начальном повреждении и одинаковой суточной нагрузке исходная доля клеток, обеспечивающих восстановление, определяет противоположные долгосрочные изменения. Если эта доля ниже независимо оценённого порога, она уменьшается, а повторные повреждения вслед за этим усиливаются. Если доля выше порога, она возрастает, а повторные повреждения затухают. Краткое вмешательство даёт устойчивый результат только тогда, когда доля этих клеток пересекает порог. Одинаковое временное торможение деления обеих популяций, сохраняющее их соотношение, не вызывает устойчивого перехода. Если в эксперименте клеточный состав поддерживают постоянным, предполагаемый переход исчезает, даже при продолжающемся межтканевом обмене.

Рост кальций-фосфатных частиц может поддерживать взаимное повреждение кишечника и кровеносных сосудов даёт другое предсказание: Отслеживание с помощью изотопных меток в липидах каждого тканевого звена показывает последовательное образование новых окисленных липидов: сначала в принимающей ткани, затем в исходной после возврата среды. При последовательных переносах повреждающая активность воспроизводится и превышает остаточную активность первоначального материала с учётом его разведения. Она сохраняется при остановке деления клеток и отсутствии минеральных частиц, но прекращается после избирательного восстановления гидроперекисей липидов в возвращаемой фракции. Если петлю разомкнуть на срок, достаточный для исчезновения этой активности, после повторного соединения звеньев восстановление остаётся устойчивым. Если эффект требует клеточного отбора или передаётся с очищенной минеральной фракцией после удаления окисленных липидов, гипотеза отвергается.

Гипотеза состоит в следующем. Порог межтканевого повреждения определяется образованием и ростом кальций-фосфатных частиц в метастабильной внеклеточной среде. Первичное повреждение увеличивает число мембранных поверхностей, пригодных для зарождения минерала. Образующиеся кальципротеиновые частицы повреждают сосудистые клетки, создавая новые поверхности для образования частиц. Повреждение сосудов ухудшает восстановление кишечника, который становится дополнительным источником таких поверхностей. При одинаковых текущих концентрациях кальция и фосфата исход зависит от сохранившихся центров кристаллизации. Временное подавление роста минерала в одном звене причинной цепи должно прекратить воспроизводство частиц; после удаления оставшихся центров цикл взаимного повреждения может устойчиво затухнуть. Предполагается, что общее воздействие стабилизирует SPV_1 за счёт прекращения образования материала, вызывающего физическое повреждение.

При одинаковых концентрациях ионизированного кальция и фосфата, белковом составе и внешних нагрузках добавление небольшого количества центров кристаллизации с установленными характеристиками запускает длительное образование новых частиц и повторные пики повреждения. Частицы с подавленной способностью к росту при сопоставимых размерах и белковой оболочке такого эффекта не дают. Избирательное растворение минеральной фазы в возвращаемой фракции прекращает передачу повреждения после восстановления исходных концентраций ионов. Добавление новых центров кристаллизации вновь запускает цикл после отмены вмешательства. Зависимость от минеральной фазы сохраняется при подавлении деления клеток; если минеральная активность сохраняется, устранения одних лишь гидроперекисей липидов недостаточно для устойчивого прекращения цикла.

Обратимая остановка клеточного цикла только в строме принимающей ткани на один цикл восстановления прекращает последующие волны повреждения в обеих тканях. Эффект сохраняется после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность первоначальных сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, но его распространение прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующей конкурирующей гипотезы.

Отбор, снижающий долю восстановительных клеток стромы, может способствовать сохранению повреждений в разных тканях даёт другое предсказание: При одинаковой общей численности клеток, одинаковом начальном повреждении и одинаковой суточной нагрузке исходная доля клеток, обеспечивающих восстановление, определяет противоположные направления долгосрочных изменений. Если эта доля ниже независимо оценённого порога, она уменьшается, а повторные повреждения вслед за этим усиливаются. Если доля выше порога, она возрастает, а повторные повреждения затухают. Краткое вмешательство даёт устойчивый результат только тогда, когда доля этих клеток пересекает порог. Одинаковое временное торможение деления обеих популяций, сохраняющее их соотношение, не приводит к устойчивому изменению направления процесса. Если в эксперименте состав клеток поддерживают постоянным, предполагаемый переход исчезает, даже если межтканевой обмен продолжается.

Цепное окисление липидов может поддерживать передачу повреждения между кишечником и сосудистой тканью даёт другое предсказание: Изотопное мечение липидов каждой из связанных тканей показывает последовательное образование новых окисленных липидов сначала в принимающей ткани, затем в исходной после возврата среды. При последовательных переносах повреждающая активность возобновляется и превышает остаточную активность первоначального материала с учётом его разведения. Она сохраняется при остановке деления клеток и отсутствии минеральных частиц, но прекращается после избирательного восстановления гидроперекисей липидов в возвращаемой фракции. Прерывание цикла взаимного повреждения на срок, необходимый для исчезновения этой активности, обеспечивает устойчивое восстановление, которое сохраняется после возобновления связи между тканями. Если эффект требует клеточного отбора или повреждающая активность передаётся с очищенной минеральной фракцией после удаления окисленных липидов, гипотеза отвергается.