Почему после пробуждения могут сохраняться нарушения сна и вегетативной регуляции?

Согласно гипотезе, в рассматриваемой подгруппе людей с менопаузой нестабильность после пробуждения поддерживается избыточной коррекцией со стороны кардиовагального барорефлекса. Недостаточное восстановление вагусного влияния не служит причиной сохранения этой нестабильности. Повышение давления при пробуждении вызывает несоразмерно сильное замедление сердечного ритма. Последующее падение давления ниже восстанавливаемого уровня запускает симпатическую компенсацию. В результате возникают повторные колебания сердечно-сосудистых показателей, которые задерживают повторное засыпание. Блокада нейрокининовых рецепторов 3-го типа (NK3) устраняет приливы, сохраняя этот механизм сердечно-сосудистой обратной связи. Следовательно, для поддержания нестабильности вазомоторное пусковое воздействие не требуется. Умеренное ослабление избыточной рефлекторной коррекции должно стабилизировать SPV_4.

Ожидается, что эти колебания будут сохраняться тем дольше, чем выше экспериментально оценённый коэффициент усиления кардиовагального барорефлекса. В части исследования на животных, предназначенной для проверки механизма, частичное обратимое ослабление кардиовагального барорефлекса должно сократить время стабилизации сердечно-сосудистых реакций и время до повторного засыпания, несмотря на снижение вариабельности сердечного ритма (HRV), обусловленной вагусным влиянием. Усиление этого рефлекса должно увеличить оба временных показателя. Сравнение следует проводить при сопоставимой исходной интенсивности пробуждения, среднем давлении и вентиляции лёгких. Гипотезу об этом механизме опровергнет отсутствие повторных отклонений по разные стороны восстанавливаемого уровня, вызванных избыточными корректирующими реакциями. Улучшение при повышении коэффициента усиления рефлекса также опровергнет эту гипотезу.

При подтверждённом подавлении приливов отдельные пробуждения, вызываемые в случайные моменты, будут приводить к колебаниям давления и длительности сердечного цикла, при которых каждый показатель поочерёдно отклоняется в обе стороны от уровня, к которому должен вернуться. Эти колебания будут сохраняться тем дольше, чем выше экспериментально оценённый коэффициент усиления кардиовагального барорефлекса. В части исследования на животных, посвящённой проверке механизма, частичное обратимое ослабление кардиовагального барорефлекса должно сократить время стабилизации сердечно-сосудистых реакций и время до повторного засыпания, хотя вариабельность сердечного ритма (HRV), обусловленная вагусным влиянием, снизится; усиление этого рефлекса должно увеличить оба временных показателя. Сравнение следует проводить при одинаковой исходной интенсивности пробуждения, среднем давлении и вентиляции лёгких. Отсутствие колебаний из-за избыточной коррекции или улучшение при повышении коэффициента усиления рефлекса опровергнет этот механизм.

Изменённая регуляция содержания хлорида в нейронах может продлевать нарушения сна и вегетативной регуляции после пробуждения даёт другое предсказание: Проверяемый механизм предполагает следующие результаты. При подтверждённом подавлении приливов отдельные пробуждения, вызываемые в случайные моменты, будут приводить к колебаниям давления и длительности сердечного цикла, при которых каждый показатель поочерёдно отклоняется в обе стороны от уровня, к которому должен вернуться. Эти колебания будут сохраняться тем дольше, чем выше экспериментально оценённый коэффициент усиления кардиовагального барорефлекса. В части исследования на животных, посвящённой проверке механизма, частичное обратимое ослабление кардиовагального барорефлекса должно сократить время стабилизации сердечно-сосудистых реакций и время до повторного засыпания, хотя вариабельность сердечного ритма (HRV), обусловленная вагусным влиянием, снизится; усиление этого рефлекса должно увеличить оба временных показателя. Сравнение следует проводить при одинаковой исходной интенсивности пробуждения, среднем давлении и вентиляции лёгких. Отсутствие колебаний из-за избыточной коррекции или улучшение при повышении коэффициента усиления рефлекса опровергнет этот механизм.

Потеря углекислого газа, вызванная пробуждением, может поддерживать нестабильность дыхания и вегетативной регуляции даёт другое предсказание: При подтверждённом подавлении приливов отдельные пробуждения, вызываемые в случайные моменты времени, приводят к чередующимся отклонениям давления и длительности сердечного цикла в противоположные стороны. Эти колебания сохраняются тем дольше, чем выше экспериментально определённый коэффициент усиления кардиовагального барорефлекса. В части исследования на животных, посвящённой проверке механизма, частичное обратимое ослабление кардиовагального барорефлекса сокращает время стабилизации сердечно-сосудистых реакций и время до повторного засыпания, хотя вариабельность сердечного ритма (HRV), обусловленная вагусным влиянием, снижается. Усиление этого рефлекса увеличивает оба временных показателя. Сравнение следует проводить при одинаковых исходной интенсивности реакции на пробуждение, среднем давлении и вентиляции лёгких. Механизм отвергается, если колебания из-за избыточной коррекции отсутствуют или если увеличение коэффициента усиления рефлекса улучшает восстановление.

Согласно этой гипотезе, для повторного засыпания вегетативная активация должна снизиться за несколько этапов, которые следуют в определённом порядке без прерываний. Каждое новое пробуждение прерывает эту последовательность и запускает её с первого этапа, полностью обнуляя уже достигнутое восстановление. В этой гипотезе сохранение нарушения обусловлено многократным перезапуском восстановления; накопление повреждений или истощение резервов его не объясняют. Устранение приливов не должно менять реакции на экспериментально вызванные пробуждения, поскольку эти пробуждения по-прежнему запускают последовательность заново. Завершение всей последовательности без прерываний должно стабилизировать SPV_4.

Затем следует вызывать сопоставимые повторные пробуждения через интервалы, составляющие разные доли tau. Восстановление должно завершаться примерно через tau после последнего пробуждения независимо от того, насколько оно продвинулось до этого пробуждения. И раннее, и позднее прерывание должны полностью обнулять достигнутый результат, но при позднем прерывании этот результат больше. Когда непрерывный интервал превысит tau, восстановление должно завершиться, а число предшествующих эпизодов уже не должно неблагоприятно влиять на результат. Сохранение достигнутого восстановления после прерывания или сохранение нарушений после достаточно длительного периода покоя опровергает механизм полного перезапуска.

Эти колебания сохраняются дольше при более высоком экспериментально оценённом коэффициенте усиления кардиовагального рефлекса. В опытах на животных, направленных на проверку механизма, частичное обратимое ослабление кардиовагального рефлекса сокращает время стабилизации сердечно-сосудистых показателей и время до повторного засыпания, несмотря на снижение вагусного компонента вариабельности сердечного ритма (HRV). Усиление этого рефлекса увеличивает оба временных интервала. Сравнение следует проводить при одинаковой исходной интенсивности пробуждения, среднем артериальном давлении и вентиляции лёгких. Отсутствие колебаний с избыточной коррекцией отклонений или улучшение восстановления при увеличении коэффициента усиления рефлекса опровергает этот механизм.

Изменённая регуляция содержания хлорида в нейронах может продлевать нарушения сна и вегетативной регуляции после пробуждения даёт другое предсказание: Сначала по отдельным пробуждениям на фоне блокады рецептора нейрокинина 3 (блокады NK3) следует оценить для каждого участника длительность непрерывного восстановления, tau. Затем следует вызывать сопоставимые вторые пробуждения через интервалы, составляющие разные доли tau. Восстановление должно завершаться приблизительно через tau после последнего пробуждения независимо от того, насколько оно продвинулось до этого пробуждения. Позднее прерывание должно сводить на нет большую часть уже достигнутого восстановления, чем раннее. Как только период непрерывного восстановления превысит tau, восстановление должно завершиться без остаточного отрицательного влияния числа предшествующих эпизодов. Сохранение достигнутого восстановления после прерывания или сохранение нарушений после достаточно длительного интервала без пробуждений опровергает механизм полного перезапуска.

Потеря углекислого газа, вызванная пробуждением, может поддерживать нестабильность дыхания и вегетативной регуляции даёт другое предсказание: Сначала для каждого участника следует оценить длительность непрерывного восстановления, tau, по отдельным пробуждениям на фоне блокады рецептора нейрокинина 3 (блокады NK3). Затем следует вызывать повторные пробуждения с одинаковыми характеристиками через интервалы, составляющие разные доли tau. Восстановление должно завершаться примерно через tau после последнего пробуждения независимо от того, насколько оно продвинулось до этого пробуждения. Позднее прерывание должно сводить на нет больше достигнутого в ходе восстановления прогресса, чем раннее. Если непрерывный интервал превышает tau, восстановление должно завершаться без остаточного неблагоприятного эффекта, связанного с числом предшествующих эпизодов. Сохранение достигнутого прогресса после прерывания или сохранение нарушений после достаточно длительного периода покоя опровергает механизм полного перезапуска.

Согласно гипотезе, повторные пробуждения, связанные с переходным периодом, изменяют регуляцию содержания хлорида в нейронах гипоталамуса, формирующих стрессовые реакции. В результате ответы, опосредованные рецептором GABA-A, смещаются от эффективного торможения к деполяризации. Предполагается, что нейростероидная сигнализация, которая в норме помогает завершить стрессовую реакцию, в этих условиях поддерживает активность нейронов после пробуждения. Согласно этой же гипотезе, блокада рецептора нейрокинина 3 (NK3) подавляет вазомоторные эпизоды, но не восстанавливает полярность тормозного ответа, поэтому нарушения вегетативной регуляции и сна могут сохраняться после ослабления гормональных колебаний. Восстановление потенциала реверсии хлоридного тока должно было бы стабилизировать SPV_4.

Восстановление функции калий-хлоридного котранспортера 2 (KCC2) в целевых клетках должно нормализовать два процесса после пробуждения: восстановление сердечно-сосудистых показателей и возвращение ко сну. При этом приливы не должны возобновляться. Этот эффект должен сохраняться при единичных пробуждениях после длительного непрерывного периода восстановления. Гипотеза опровергается, если полярность тормозного ответа остаётся нормальной либо если после подтверждённого восстановления этой полярности восстановление сердечно-сосудистых показателей и возвращение ко сну остаются нарушенными.

Ожидается, что эти колебания будут сохраняться дольше при большем экспериментально оценённом коэффициенте усиления кардиовагального рефлекса. В эксперименте на животных для проверки механизма частичное обратимое ослабление кардиовагального рефлекса должно сокращать время стабилизации сердечно-сосудистых показателей и время до повторного засыпания, несмотря на ожидаемое уменьшение вагусного компонента вариабельности сердечного ритма (HRV). Усиление этого рефлекса должно увеличивать оба временных показателя. Сравнение следует проводить при одинаковых исходной интенсивности пробуждения, среднем давлении и вентиляции лёгких. Отсутствие колебаний, сопровождающихся избыточной рефлекторной коррекцией, либо улучшение восстановления при увеличении коэффициента усиления рефлекса опровергает этот механизм.

Повторные пробуждения могут заново запускать последовательность восстановления вегетативной регуляции, необходимую для засыпания даёт другое предсказание: Сначала по отдельным пробуждениям на фоне блокады рецептора нейрокинина 3 (NK3) следует оценить для каждого участника длительность непрерывного восстановления, tau. Затем следует вызывать вторые пробуждения с сопоставимыми характеристиками через интервалы, составляющие разные доли tau. Восстановление должно завершаться примерно через tau после последнего пробуждения независимо от того, насколько оно успело продвинуться до этого пробуждения. При позднем прерывании должна утрачиваться большая часть результатов восстановления, чем при раннем. Когда непрерывный интервал превышает tau, восстановление должно завершаться без остаточных нарушений, связанных с числом предшествующих эпизодов. Сохранение результатов восстановления после прерывания или сохранение нарушений после достаточно длительного периода покоя опровергает механизм, согласно которому после каждого пробуждения восстановление начинается строго с самого начала.

Потеря углекислого газа, вызванная пробуждением, может поддерживать нестабильность дыхания и вегетативной регуляции даёт другое предсказание: В модели прекращения действия гормонов яичников, в которой независимо подтверждено подавление тепловой реакции при блокаде рецептора нейрокинина 3 (NK3), после повторных пробуждений у нейронов гипоталамуса, формирующих стрессовые реакции, должен наблюдаться сдвиг потенциала реверсии ответа на гамма-аминомасляную кислоту (GABA) в сторону деполяризации. Направленное восстановление функции калий-хлоридного котранспортера 2 (KCC2) в этих клетках должно нормализовать восстановление сердечно-сосудистых показателей после пробуждения и повторное засыпание, не вызывая возобновления приливов. Этот эффект должен сохраняться и при отдельных пробуждениях после длительного непрерывного периода восстановления. Гипотезу следует отвергнуть, если полярность тормозного ответа остаётся нормальной или если после подтверждённого восстановления этой полярности процесс восстановления после пробуждения по-прежнему нарушен.

Согласно этой гипотезе, вызванная пробуждением гипервентиляция снижает уровень углекислого газа настолько, что дыхание становится нестабильным при попытке снова заснуть. Последующая гиповентиляция и компенсаторные эпизоды усиленного дыхания многократно вызывают вегетативную активацию, удлиняя восстановление даже при отсутствии обструктивного апноэ или приливов. Гормональный фон при менопаузе влияет на предрасположенность к такой нестабильности, а поддерживает её цикл обратной связи между дыханием и газовым составом крови. Этот цикл сохраняется при блокаде рецепторов нейрокинина 3 (NK3). Предотвращение снижения уровня углекислого газа ниже заданного значения после пробуждения должно стабилизировать SPV_4.

В лабораторном перекрёстном исследовании поддержание постоянного уровня углекислого газа (изокапния) посредством индивидуально настроенной управляемой подачи вдыхаемых газов должно предотвращать это снижение и сокращать время до стабилизации сердечно-сосудистых реакций после пробуждения и время до повторного засыпания по сравнению с имитацией подачи газов. При этом необходимо контролировать уровень кислорода, влияние оборудования и исходную интенсивность пробуждения. При имитации подачи газов нарушения восстановления должны сохраняться даже при отсутствии эпизодов обструкции дыхательных путей. Если нестабильность сохраняется, несмотря на успешное предотвращение отклонений уровня углекислого газа, гипотеза о поддерживающем её цикле обратной связи отвергается.

Эти колебания должны сохраняться тем дольше, чем выше экспериментально определённый коэффициент усиления кардиовагального рефлекса. В части исследования, посвящённой проверке механизма на животных, частичное обратимое ослабление кардиовагального рефлекса должно сокращать время до стабилизации сердечно-сосудистых реакций после пробуждения и время до повторного засыпания, несмотря на снижение вариабельности сердечного ритма (HRV), обусловленной влиянием блуждающего нерва. Усиление этого рефлекса должно увеличивать оба временных интервала. Сравнение следует проводить при одинаковой исходной интенсивности пробуждения, среднем артериальном давлении и вентиляции лёгких. Отсутствие колебаний, вызванных избыточной рефлекторной коррекцией, или улучшение при увеличении коэффициента усиления рефлекса опровергнет гипотезу об этом механизме.

Повторные пробуждения могут заново запускать последовательность восстановления вегетативной регуляции, необходимую для засыпания даёт другое предсказание: Сначала для каждого участника следует оценить длительность непрерывного восстановления, tau, после отдельных пробуждений на фоне блокады рецепторов нейрокинина 3 (NK3). Затем следует вызывать сопоставимые повторные пробуждения через интервалы, составляющие разные доли tau. Восстановление должно завершаться примерно через tau после последнего пробуждения независимо от того, насколько оно успело продвинуться до этого пробуждения. Позднее прерывание должно сводить на нет большую часть уже достигнутого восстановления, чем раннее. Если непрерывный интервал превышает tau, восстановление должно завершиться, причём число предыдущих эпизодов уже не должно на него влиять. Если достигнутая степень восстановления сохраняется после прерывания или нарушения сохраняются после достаточно длительного периода покоя, это опровергает гипотезу о том, что восстановление при каждом прерывании начинается строго заново.

Изменённая регуляция содержания хлорида в нейронах может продлевать нарушения сна и вегетативной регуляции после пробуждения даёт другое предсказание: В модели прекращения гормональной функции яичников должно быть независимо подтверждено подавление термических реакций, чувствительных к блокаде рецепторов нейрокинина 3 (NK3). После повторных пробуждений у нейронов, формирующих выходной сигнал стрессовой реакции, потенциал реверсии токов, опосредованных гамма-аминомасляной кислотой (GABA), должен быть смещён в сторону деполяризации. Избирательное восстановление функции KCC2 в этих клетках должно обеспечивать нормальную стабилизацию сердечно-сосудистых реакций после пробуждения и нормальное повторное засыпание, не вызывая возвращения приливов. Этот эффект должен сохраняться при отдельных пробуждениях после длительного непрерывного периода восстановления. Гипотеза опровергается, если полярность тормозного ответа остаётся нормальной либо если даже после подтверждённой нормализации этой полярности восстановление после пробуждения остаётся нарушенным.