Сколько разных функций организма можно воспроизвести с помощью лечения для продления жизни?

Предлагаемый минимальный набор содержит один самостоятельный миметик, который воспроизводит динамику активности киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK1/2), при восстановлении зрелого эпителия и скелетных мышечных волокон. Воздействия B, L, C и E запускают эту общую программу разными способами. Гипотеза предполагает, что их вклад в увеличение продолжительности жизни полностью определяется одной воспроизводимой траекторией активности ERK, хотя непосредственные метаболические, антимикробные и электрические эффекты этих воздействий различаются. Прямое воспроизведение этой траектории с помощью управляемого активатора сигнального пути должно заменить весь набор воздействий. Согласно гипотезе, набора из одного кандидата достаточно, поскольку он воспроизводит все функции, необходимые для увеличения продолжительности жизни; пустой набор сохраняет исходное состояние. Предполагается следующая причинная цепочка: динамика активности ERK при восстановлении обеспечивает завершение восстановления тканей, что уменьшает остаточные повреждения и увеличивает оставшуюся продолжительность жизни.

При этом сохраняются их непосредственные эффекты, включая образование метаболитов и мышечные сокращения. Прямое воспроизведение траектории активности ERK после исключения любого из четырёх воздействий восстанавливает функцию тканей и вновь обеспечивает увеличение продолжительности жизни. Если при таком нарушении хотя бы одно воздействие самостоятельно увеличивает продолжительность жизни, ответ «один» следует отвергнуть в пользу ответов, предполагающих несколько функционально самостоятельных миметиков.

При этом их непосредственные эффекты, включая образование метаболитов и мышечные сокращения, сохраняются. Прямое воспроизведение динамики ERK восстанавливает тканевую функцию и прибавку к продолжительности жизни после исключения любого из четырёх воздействий. Если при таком нарушении хотя бы одно воздействие по-прежнему самостоятельно продлевает жизнь, ответ «один» отвергается в пользу ответов, предполагающих несколько самостоятельных миметиков.

Разные декодеры сигналов могут определять независимость действия миметиков мышечных и эпителиальных процессов при продлении жизни даёт другое предсказание: Согласно гипотезе, избирательное нарушение динамики активности ERK при восстановлении в названных клетках должно устранять увеличение продолжительности жизни от каждого из четырёх воздействий при сохранении их непосредственных эффектов, включая образование метаболитов и мышечные сокращения. Прямое воспроизведение траектории активности ERK должно восстанавливать тканевую функцию и вновь обеспечивать увеличение продолжительности жизни после исключения любого из четырёх воздействий. Если при таком нарушении хотя бы одно воздействие самостоятельно увеличивает продолжительность жизни, это опровергает ответ «один» и свидетельствует в пользу набора из нескольких самостоятельных миметиков.

Четыре разных физиологических миметика могут продлевать жизнь за счёт четырёх независимых функций даёт другое предсказание: Избирательное нарушение динамики активности ERK в указанных клетках при восстановлении должно устранять эффект каждого из четырёх воздействий, продлевающий жизнь, при сохранении их непосредственных эффектов, включая образование метаболитов и мышечные сокращения. Прямое воспроизведение траектории активности ERK должно восстанавливать функцию ткани и вновь увеличивать продолжительность жизни после исключения любого из четырёх воздействий. Если при таком нарушении сохраняется независимый эффект хотя бы одного воздействия, продлевающий жизнь, гипотеза об одном миметике отвергается в пользу гипотез, предполагающих несколько компонентов.

Предлагаемый минимальный набор содержит два самостоятельных миметика. Первый сочетает компоненты B+L и воспроизводит микробную защиту кишечника за счёт химического воздействия на зрелые колоноциты и чувствительные кишечные бактерии. Второй воспроизводит программу импульсного восстановления тканей и имеет две взаимозаменяемые реализации: мышечную C и эпителиальную E. Согласно гипотезе, C и E запускают один и тот же достаточный ответ организма хозяина. Их совместное применение повышает вероятность сохранения этого ответа при временной потере чувствительности к одному из воздействий. Компоненты B и L по отдельности вызывают непосредственные эффекты, но не увеличивают продолжительность жизни в выбранной популяции. Кандидаты, воспроизводящие микробную защиту кишечника и восстановление тканей, способствуют продлению жизни за счёт разных функций; ни один из них не выполняет обе функции. Их сочетание должно уменьшать повторное повреждение кишечника и ускорять завершение восстановления других тканей.

При этом полностью восстанавливается и соответствующий эффект продления оставшейся жизни; обратная замена также успешна. Одновременная утрата ответа на C и E устраняет этот эффект. Воздействия C или E не заменяют B+L. Исключение B либо L устраняет увеличение продолжительности жизни, обеспечиваемое кандидатом, который воспроизводит микробную защиту кишечника. Таким образом, две реализации C и E повышают надёжность одного миметика, а число самостоятельных кандидатов остаётся равным двум.

При этом их непосредственные эффекты, включая образование метаболитов и мышечные сокращения, сохраняются. Прямое воспроизведение динамики ERK восстанавливает тканевую функцию и прибавку к продолжительности жизни после исключения любого из четырёх воздействий. Если при таком нарушении хотя бы одно воздействие по-прежнему самостоятельно продлевает жизнь, ответ «один» отвергается в пользу ответов, предполагающих несколько самостоятельных миметиков.

Разные декодеры сигналов могут определять независимость действия миметиков мышечных и эпителиальных процессов при продлении жизни даёт другое предсказание: После подтверждённой утраты ответа на C воздействие E вновь в полной мере обеспечивает заранее заданный профиль восстановления тканей и соответствующий прирост оставшейся продолжительности жизни. Обратная замена также успешна. Одновременная утрата ответа на C и E устраняет этот прирост. Воздействия C или E не заменяют B+L. При исключении B либо L микробный кандидат утрачивает способность самостоятельно продлевать жизнь. Таким образом, C и E служат двумя реализациями одного миметика и повышают его надёжность. Число самостоятельных кандидатов при этом остаётся равным двум.

Четыре разных физиологических миметика могут продлевать жизнь за счёт четырёх независимых функций даёт другое предсказание: После подтверждённой утраты ответа на C воздействие E полностью восстанавливает заранее заданный профиль восстановления тканей и соответствующий вклад в оставшуюся продолжительность жизни; обратная замена также успешна. Одновременная утрата ответов на C и E устраняет этот вклад. Воздействия C или E не заменяют B+L. Исключение B либо L устраняет самостоятельный вклад микробного кандидата в увеличение продолжительности жизни. Таким образом, две реализации C и E повышают надёжность одного миметика, а число самостоятельных кандидатов остаётся равным двум.

Предлагаемый минимальный набор включает три самостоятельных миметика продления жизни: комбинированную микробную защиту B+L, кальциевую адаптацию скелетных мышечных волокон C и восстановление эпителия под управлением электрических сигналов E. Самостоятельность C и E обусловлена тем, что разные внутриклеточные декодеры сигнала распознают разные временные последовательности. В мышцах кальциневрин и ядерный фактор активированных T-клеток (NFAT) распознают последовательность кальциевых сигналов, а в эпителии система киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), распознаёт другую последовательность, управляющую восстановлением. Каждый из этих двух декодеров обеспечивает отдельную необходимую функцию, которая, предположительно, вносит собственный вклад в продление жизни. Для миметика микробной защиты требуется сочетание B и L: действия каждого компонента по отдельности недостаточно для продления жизни. Три кандидата вызывают три разных функциональных ответа; исключение любого из них приводит к дефициту соответствующей функции, который остальные кандидаты не восполняют.

Изменение порядка фаз E избирательно нарушает восстановление эпителия, при этом ответ на C сохраняется. Возврат исходной последовательности сигналов восстанавливает только соответствующую утраченную функцию. При этом B и L по отдельности сохраняют свои непосредственные эффекты, но продолжительность жизни увеличивает лишь их сочетание. Таким образом, в рассматриваемом ограниченном наборе выделяются ровно три самостоятельных кандидата.

При этом их непосредственные эффекты, включая образование метаболитов и мышечные сокращения, сохраняются. Прямое воспроизведение динамики ERK восстанавливает тканевую функцию и прибавку к продолжительности жизни после исключения любого из четырёх воздействий. Если при таком нарушении хотя бы одно воздействие по-прежнему самостоятельно продлевает жизнь, ответ «один» отвергается в пользу ответов, предполагающих несколько самостоятельных миметиков.

Химическая защита кишечника и восстановление тканей могут продлевать жизнь за счёт двух разных функций даёт другое предсказание: После подтверждённой утраты ответа на C воздействие E вновь в полной мере обеспечивает заранее заданный профиль восстановления тканей и соответствующий прирост оставшейся продолжительности жизни. Обратная замена также успешна. Одновременная утрата ответа на C и E устраняет этот прирост. Воздействия C или E не заменяют B+L. При исключении B либо L микробный кандидат утрачивает способность самостоятельно продлевать жизнь. Таким образом, C и E служат двумя реализациями одного миметика и повышают его надёжность. Число самостоятельных кандидатов при этом остаётся равным двум.

Четыре разных физиологических миметика могут продлевать жизнь за счёт четырёх независимых функций даёт другое предсказание: При сохранении суммарного воздействия изменение временной структуры сигнала C избирательно устраняет мышечную адаптацию и её вклад в продолжительность жизни; E этот вклад не восстанавливает. Изменение порядка фаз E избирательно нарушает восстановление эпителия, при этом ответ на C сохраняется. Восстановление исходной последовательности соответствующего сигнала возвращает только утраченную функцию. При этом B и L по отдельности сохраняют свои непосредственные эффекты, но продолжительность жизни увеличивается лишь при их сочетании. В пределах рассматриваемого набора это даёт ровно три функционально самостоятельных кандидата.

Предлагаемый минимальный набор включает четыре самостоятельных миметика: B, L, C и E. Два микробных кандидата выделены вместо одного, поскольку каждое из двух веществ избирательно обеспечивает свою физиологическую функцию. Бутират поддерживает обмен веществ в зрелых колоноцитах; изоаллолитохолевая кислота непосредственно подавляет чувствительные к ней бактерии. Согласно гипотезе, каждая из этих функций самостоятельно увеличивает продолжительность жизни при сохранении остальных исходных функций организма. Один микробный консорциум может производить оба вещества, при этом каждое из них сохраняет самостоятельное действие. Третий кандидат поддерживает адаптацию мышечных волокон, четвёртый обеспечивает восстановление эпителия. Для сохранения всех четырёх причинных вкладов необходимы четыре миметика; в наборе из трёх один из этих вкладов теряется.

При замене чувствительных кишечных бактерий на функционально сопоставимые устойчивые варианты вклад L исчезает, а вклад B сохраняется. При избирательном нарушении использования бутирата зрелыми колоноцитами вклад B исчезает, а антимикробное действие L и связанное с ним увеличение продолжительности жизни сохраняются. Ни C, ни E не восстанавливают утраченные функции. Такая двойная диссоциация позволяет отвергнуть вариант с единым микробным кандидатом, поскольку показывает, что вклады B и L можно устранить независимо друг от друга.

При этом их непосредственные эффекты, включая образование метаболитов и мышечные сокращения, сохраняются. Прямое воспроизведение динамики ERK восстанавливает тканевую функцию и прибавку к продолжительности жизни после исключения любого из четырёх воздействий. Если при таком нарушении хотя бы одно воздействие по-прежнему самостоятельно продлевает жизнь, ответ «один» отвергается в пользу ответов, предполагающих несколько самостоятельных миметиков.

Химическая защита кишечника и восстановление тканей могут продлевать жизнь за счёт двух разных функций даёт другое предсказание: После подтверждённой утраты ответа на C воздействие E вновь в полной мере обеспечивает заранее заданный профиль восстановления тканей и соответствующий прирост оставшейся продолжительности жизни. Обратная замена также успешна. Одновременная утрата ответа на C и E устраняет этот прирост. Воздействия C или E не заменяют B+L. При исключении B либо L микробный кандидат утрачивает способность самостоятельно продлевать жизнь. Таким образом, C и E служат двумя реализациями одного миметика и повышают его надёжность. Число самостоятельных кандидатов при этом остаётся равным двум.

Разные декодеры сигналов могут определять независимость действия миметиков мышечных и эпителиальных процессов при продлении жизни даёт другое предсказание: При сохранении суммарного воздействия изменение временной структуры сигнала C избирательно устраняет мышечную адаптацию и её вклад в продолжительность жизни; E этот вклад не восстанавливает. Изменение порядка фаз E избирательно нарушает восстановление эпителия, при этом ответ на C сохраняется. Восстановление исходной последовательности соответствующего сигнала возвращает только утраченную функцию. При этом B и L по отдельности сохраняют свои непосредственные эффекты, но продолжительность жизни увеличивается лишь при их сочетании. В пределах рассматриваемого набора это даёт ровно три функционально самостоятельных кандидата.