Почему возобновление лечения может усиливать раздражение кожи?

Проверяемая гипотеза: у части людей повторное восстановление кожи запускает длительную репликацию бактериофагов в стафилококках кожи. Повторное разрушение бактерий поддерживает поступление компонентов, вызывающих воспаление, даже после удаления препарата. При возобновлении терапии репликация бактериофагов вновь усиливается и вызывает более выраженное раздражение при прежней лекарственной экспозиции. Благодаря воспроизводящемуся вирусному материалу предшествующая терапия продолжает влиять на последующую реакцию кожи. Гипотеза предполагает, что эффект сохраняется при одинаковом составе бактериального сообщества и одинаковой средней численности бактерий. Устранение этого механизма должно стабилизировать SPV_11, ограничивая повторные воспалительные осложнения.

Очищенную фаговую фракцию переносят в модель с теми же бактериями, которая ранее не подвергалась терапии. Вместе с фракцией передаётся способность к усиленному ответу. Эффект воспроизводится при последовательном переносе в новые культуры после разведения исходных растворимых медиаторов до концентраций, при которых эти медиаторы уже не вызывают эффекта. Избирательное прекращение репликации бактериофагов устраняет усиление ответа при сохранении бактериальной нагрузки. После удаления кристаллов холестерина эффект сохраняется. Отсутствие переноса и сохранение реакции после подтверждённого прекращения репликации опровергают гипотезу.

Очищенная фаговая фракция переносит способность к усиленному ответу в модель с теми же бактериями, ранее не подвергавшуюся терапии; эффект воспроизводится при последовательном переносе в новые культуры после разведения исходных растворимых медиаторов до концентраций, при которых они уже не оказывают действия. Избирательное прекращение репликации фагов устраняет усиление ответа при сохранении бактериальной нагрузки. После удаления кристаллов холестерина эффект сохраняется. Отсутствие переноса и сохранение реакции после подтверждённого прекращения репликации опровергают гипотезу.

Конкуренция за места связывания в ткани может высвобождать сохранившийся препарат и усиливать раздражение кожи даёт другое предсказание: В колонизированных моделях кожи усиленный ответ сохраняется после подтверждённого удаления препарата. Очищенная фаговая фракция переносит способность к усиленному ответу в модель с теми же бактериями, ранее не подвергавшуюся терапии; эффект воспроизводится при последовательном переносе в новые культуры после разведения исходных растворимых медиаторов до концентраций, при которых они уже не оказывают действия. Избирательное прекращение репликации фагов устраняет усиление ответа при сохранении бактериальной нагрузки. После удаления кристаллов холестерина эффект сохраняется. Отсутствие переноса и сохранение реакции после подтверждённого прекращения репликации опровергают гипотезу.

Проверяемая гипотеза: повторные циклы повреждения и восстановления создают локальное пересыщение свободным холестерином из клеточных мембран. Если в ткани образуется устойчивый кристаллический зародыш, он сохраняется как материальный след предыдущих воздействий. Такое образование зародыша происходит редко. После перерыва сохранившиеся зародыши ускоряют увеличение кристаллической фракции при следующем цикле и усиливают стерильное воспаление. Поэтому усиленный ответ сохраняется при одинаковой лекарственной экспозиции и одинаковом общем содержании холестерина, но зависит от его фазового состояния. Предотвращение зародышеобразования или устранение зародышей должно стабилизировать SPV_11.

Если наличие кристаллов подтверждено, их удаление и восстановление прежнего общего содержания холестерина в некристаллической форме устраняют усиление ответа. Внесение небольшой массы кристаллических зародышей возвращает усиленный ответ, тогда как равная масса некристаллического холестерина его не возвращает. После удаления всех зародышей время до повторного возникновения эффекта становится случайным и зависит от объёма восприимчивой ткани; при сохранённых зародышах это время сокращается. Сохранение усиленного ответа после устранения кристаллов при неизменной жизнеспособности клеток опровергает гипотезу.

Очищенная фаговая фракция передаёт модели с теми же бактериями, ранее не подвергавшейся терапии, способность к усиленному ответу; эффект воспроизводится при последовательном переносе через новые культуры после разведения исходных растворимых медиаторов до концентраций, при которых эти медиаторы уже не оказывают действия. Избирательное прекращение репликации фагов устраняет усиление ответа при сохранении бактериальной нагрузки. После удаления кристаллов холестерина эффект сохраняется. Отсутствие переноса и сохранение реакции после подтверждённого прекращения репликации опровергают гипотезу.

Конкуренция за места связывания в ткани может высвобождать сохранившийся препарат и усиливать раздражение кожи даёт другое предсказание: В стерильных моделях кожи при повторных одинаковых воздействиях усилению ответа предшествует появление кристаллического холестерина. После подтверждения наличия кристаллов их удаляют и восстанавливают прежнее общее содержание холестерина в некристаллической форме. Это устраняет усиление ответа. Внесение небольшой массы кристаллических зародышей восстанавливает усиленный ответ, тогда как равная масса некристаллического холестерина такого эффекта не даёт. После удаления всех зародышей время до повторного возникновения эффекта становится случайным и зависит от объёма восприимчивой ткани; при сохранении зародышей задержка сокращается. Сохранение усиленного ответа после удаления кристаллов при неизменной жизнеспособности клеток опровергает гипотезу.

Проверяемая гипотеза: часть препарата обратимо связывается с тканевыми макромолекулами и сохраняется во время перерыва в лечении. При следующем нанесении компоненты лекарственной формы конкурируют за места связывания в ткани и быстро высвобождают ранее связавшийся препарат. Возникает дополнительный пик концентрации свободной активной формы, который вызывает повреждение ткани. При одинаковом суммарном содержании препарата перед возобновлением терапии величина последующего пика может различаться. При полном совпадении пространственных и временных профилей свободного препарата и активных метаболитов усиление реакции должно исчезать. Удаление связанного остатка препарата или вытесняющего компонента должно стабилизировать SPV_12 и позволить возобновлять терапию без нарастания нагрузки.

Эффект зависит от способности компонентов основы лекарственной формы вытеснять препарат, установленной в отдельном опыте по связыванию. После удаления связанного остатка препарата пик исчезает; воспроизведение такого пика в ранее не обработанной ткани вызывает повреждение той же выраженности. При полном совпадении профилей свободной активной формы ранее обработанная и контрольная кожа реагируют одинаково. Сохранение различий после такого выравнивания опровергает гипотезу и указывает на устойчивое свойство ткани, благодаря которому предшествующее лечение продолжает влиять на её реакцию при одинаковом воздействии препарата.

Перенос очищенной фаговой фракции в модель с теми же бактериями, ранее не подвергавшуюся терапии, передаёт ей способность к усиленной реакции; эффект воспроизводится при последовательном переносе через новые культуры после разведения исходных растворимых медиаторов до концентраций ниже действующих. Избирательное прекращение репликации фагов устраняет усиление реакции при сохранении бактериальной нагрузки. После удаления кристаллов холестерина эффект сохраняется. Гипотеза опровергается, если перенос фаговой фракции не передаёт способность к усиленной реакции и реакция сохраняется после подтверждённого прекращения репликации фагов.

Сохранившиеся кристаллические зародыши холестерина могут усиливать воспаление кожи после повторных циклов повреждения и восстановления даёт другое предсказание: В стерильных моделях кожи при повторных одинаковых воздействиях появление кристаллического холестерина предшествует усилению ответа. После подтверждения наличия кристаллов их удаляют, восстанавливая прежнее общее содержание холестерина за счёт его некристаллической формы. Это устраняет усиление ответа. Внесение малой массы кристаллических зародышей возвращает усиление, тогда как равная масса некристаллического холестерина такого эффекта не даёт. После удаления всех зародышей время до повторного возникновения эффекта становится случайным и зависит от объёма восприимчивой ткани. При сохранении зародышей это время сокращается. Сохранение усиленного ответа после устранения кристаллов при неизменной жизнеспособности ткани опровергает гипотезу.