Почему могут исчезать иммунные клетки, распознающие незнакомые организму угрозы?

Согласно гипотезе, порядок воздействий определяет, будут ли недавно активированные CD8-клетки со специфичностью к новой мишени получать от антигенпрезентирующих клеток комплексы знакомых пептидов с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) в период активности цитотоксических клеток, участвующих в повторном иммунном ответе. Приобретённые комплексы делают клетки со специфичностью к новой мишени мишенями для уничтожения при повторном иммунном ответе, хотя собственная специфичность этих клеток не направлена на знакомую мишень. Согласно гипотезе, основным механизмом вытеснения служит избирательное уничтожение лимфоцитов с ошибочной меткой, а не конкуренция за ресурсы для поддержания жизнеспособности. Если воздействие знакомого антигена происходит первым, цитотоксические клетки уже активны к моменту, когда клетки, дающие начало клонам со специфичностью к новой мишени, приобретают ошибочные метки. Если первым действует новый антиген, период уязвимости, связанный с приобретением этих комплексов, может завершиться до пика уничтожения клеток при повторном иммунном ответе. Предотвращение такой ошибки распознавания позволило бы стабилизировать SPV_7 и сохранить защиту, которую обеспечивает сформированный повторный иммунный ответ.

Этот апоптоз будет связан с контактом с клетками, участвующими в повторном иммунном ответе. Избирательная блокада распознавания приобретённого комплекса знакомого пептида с MHC на клетках со специфичностью к новой мишени восстановит их способность длительно сохраняться после сокращения популяции и обеспечивать специфическое уничтожение клеток-мишеней без дополнительной поддержки жизнеспособности (увеличения ресурсов и сигналов, поддерживающих выживание клеток). Эффект должен сохраняться и при отсутствии перекрёстной реактивности T-клеточных рецепторов (TCRs) этих клеток к знакомым пептидам. Если уничтожение клеток, зависящее от приобретённых комплексов, отсутствует, а вмешательство, предложенное одной из конкурирующих гипотез, успешно восстанавливает способность клеток длительно сохраняться и специфически уничтожать клетки-мишени, гипотезу об избирательном уничтожении клеток с ошибочной меткой следует отвергнуть.

Избирательное блокирование распознавания этого приобретённого комплекса на клетках нового клона восстановит их способность длительно сохраняться после сокращения численности популяции и уничтожать специфические клетки-мишени при прежнем уровне поддержки выживания клеток. Эффект должен сохраняться и при отсутствии перекрёстной реактивности TCR нового клона к знакомым пептидам. Отсутствие уничтожения клеток, зависящего от приобретённого комплекса, в сочетании с успешным восстановлением длительного сохранения клеток и их способности уничтожать мишени при вмешательстве, предложенном одной из конкурирующих гипотез, опровергнет описываемую здесь гипотезу, которая связывает уничтожение клеток с приобретённым комплексом пептида с MHC.

Порядок воздействий может приводить к случайной потере иммунных клеток, распознающих новую мишень, даже при положительном среднем темпе роста даёт другое предсказание: В культурах клеток пожилых доноров при одинаковом суммарном количестве антигена, режиме гормонального воздействия, обеспеченности питательными веществами и численности клеток, участвующих в повторном иммунном ответе, клетки со специфичностью к новой мишени, на поверхности которых представлены приобретённые комплексы знакомых пептидов с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC), будут подвергаться апоптозу, связанному с контактом с клетками, участвующими в повторном иммунном ответе. Избирательное блокирование распознавания этих приобретённых комплексов восстановит способность клеток со специфичностью к новой мишени длительно сохраняться после фазы сокращения их численности и специфически уничтожать клетки-мишени без увеличения количества ресурсов и усиления сигналов, поддерживающих жизнеспособность клеток. Эффект должен сохраняться и при отсутствии перекрёстной реактивности T-клеточных рецепторов (TCRs) этих клеток к знакомым пептидам. Если уничтожение клеток вследствие распознавания приобретённых комплексов отсутствует, а вмешательство, предложенное в другой конкурирующей гипотезе, успешно восстанавливает их выживание, это опровергнет гипотезу об уничтожении клеток вследствие распознавания приобретённых комплексов.

Согласно гипотезе, порядок контакта с антигенами определяет, какие Т-клеточные рецепторы (TCR), распознающие новый антиген, встретятся с антагонистическими лигандами в период первичной активации клеток, дающих начало новому клону. Такими лигандами служат комплексы знакомого пептида с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC). Знакомые пептиды могут вызывать полноценную активацию через рецепторы клеток повторного иммунного ответа и одновременно передавать через другие рецепторы, распознающие новый антиген, сигналы, которые не приводят к полноценной активации либо подавляют её. Предполагается, что сохраняющаяся презентация знакомых пептидов создаёт в пространстве распознавания антигенов области, в которых закрепление нового клона блокируется в зависимости от его рецептора. Контакт сначала с новым антигеном позволяет клеткам перейти к выполнению программы полноценной активации до появления антагонистов; контакт сначала со знакомым антигеном мешает части клеток, дающих начало новому клону, завершить активацию и сформировать длительно сохраняющееся потомство. В этой гипотезе наблюдаемый порог закрепления новой популяции определяется различением лигандов при распознавании антигена и не связан с достижением предела общей ёмкости системы. Если среди лигандов, распознаваемых TCR нового клона, будет меньше знакомых лигандов с антагонистическим действием, это могло бы стабилизировать SPV_7.

Варианты знакомого пептида должны сохранять эквивалентную стимуляцию клеток повторного иммунного ответа, а вызываемый ими ответ TCR, распознающего новый антиген, должен оказаться за пределами области ингибирования, определённой отдельно от проверки предсказания. При этих условиях контакт сначала со знакомым антигеном перестанет ухудшать длительное сохранение новых клеток по сравнению с обратным порядком. Повышение доступности питательных веществ или предотвращение цитотоксического действия клеток повторного иммунного ответа не устранит это ухудшение. Презентация антагониста на стандартизованных антигенпрезентирующих клетках (APCs) должна воспроизвести эффект в отсутствие лимфоцитов повторного иммунного ответа. Если области ингибирования, определённые отдельно от проверки предсказания, не позволят предсказать чувствительность TCR из отложенной проверочной выборки, геометрическая модель будет опровергнута.

Избирательное блокирование распознавания этого приобретённого комплекса на клетках нового клона восстановит их способность длительно сохраняться после сокращения численности популяции и уничтожать специфические клетки-мишени при прежнем уровне поддержки выживания клеток. Эффект должен сохраняться и при отсутствии перекрёстной реактивности TCR нового клона к знакомым пептидам. Отсутствие уничтожения клеток, зависящего от приобретённого комплекса, в сочетании с успешным восстановлением длительного сохранения клеток и их способности уничтожать мишени при вмешательстве, предложенном одной из конкурирующих гипотез, опровергнет описываемую здесь гипотезу, которая связывает уничтожение клеток с приобретённым комплексом пептида с MHC.

Порядок воздействий может приводить к случайной потере иммунных клеток, распознающих новую мишень, даже при положительном среднем темпе роста даёт другое предсказание: Условия презентации нового агониста, костимуляции и действия цитокинов фиксируют. Знакомые пептиды заменяют вариантами, которые сохраняют равноценную стимуляцию клеток повторного иммунного ответа и находятся за пределами области антагонизма для Т-клеточного рецептора (TCR), распознающего новый антиген. Эту область определяют отдельно от проверки предсказания. После такой замены определённый порядок контакта с антигенами перестанет ухудшать длительное сохранение клеток, распознающих новый антиген. Повышение доступности питательных веществ или предотвращение цитотоксического действия клеток повторного иммунного ответа не устранит это ухудшение. Презентация антагониста на стандартизованных антигенпрезентирующих клетках (APCs) должна воспроизвести эффект в отсутствие лимфоцитов повторного иммунного ответа. Если области антагонизма, определённые отдельно от проверки предсказания, не позволят предсказать чувствительность TCR, выделенных для независимой проверки, геометрическую модель следует отвергнуть.

Согласно гипотезе, порядок воздействий меняет вариабельность событий деления и гибели клеток-основательниц, распознающих новую мишень, и время возникновения этих событий настолько, что может вызвать демографическое вымирание, даже когда независимо оценённый средний показатель инвазионного роста остаётся положительным. При неблагоприятной последовательности воздействий риск гибели этих клеток достигает максимума до того, как они успевают дать несколько потомков, выживающих независимо друг от друга. После гибели последней клетки-основательницы последующие благоприятные условия поддержания клеток не позволяют восстановить способность распознавать эту мишень в пределах экспериментального интервала обновления. Дефицит сохраняется, поскольку вымирание представляет собой поглощающее состояние: после полной утраты популяции не остаётся клеток, способных восстановить её в пределах этого интервала. Этот механизм не предполагает, что дефицит поддерживается преобладанием клеток повторного иммунного ответа или устойчивым нарушением функций клеток. Предотвращение вымирания на раннем этапе, когда риск полной утраты клеток особенно высок, позволило бы стабилизировать SPV_7.

Увеличение исходного числа клеток-основательниц, распознающих новую мишень и одинаковых по остальным характеристикам, резко снизит вероятность полной утраты. При этом измеренные скорости роста в расчёте на одну клетку, численность клеток повторного иммунного ответа и распознавание антигена останутся прежними. В приближении независимых ветвящихся процессов P_loss(n,T) = q(T)^n, где n обозначает исходное число клеток-основательниц, а q(T) обозначает вероятность того, что одна клетка-основательница не оставит жизнеспособных потомков к конечному моменту T. Если потеря клеток, связанная с конкретным рецептором распознавания мишени, будет происходить почти неизменно даже после увеличения числа клеток-основательниц, это будет свидетельствовать в пользу конкурирующих гипотез антагонизма или направленного уничтожения клеток.

Избирательное блокирование распознавания этого приобретённого комплекса на клетках, распознающих новую мишень, восстановит их способность сохраняться после фазы сокращения популяции и уничтожать специфическую мишень без дополнительной поддержки выживания этих клеток. Эффект должен сохраняться и в отсутствие перекрёстной реактивности Т-клеточных рецепторов (TCR), распознающих новую мишень, к ранее встречавшимся пептидам. Отсутствие уничтожения клеток, зависящего от приобретённого комплекса, в сочетании с успешным восстановлением способности этих клеток сохраняться при вмешательстве, предложенном конкурирующей гипотезой, будет основанием отвергнуть гипотезу гибели клеток вследствие распознавания приобретённого комплекса.

Согласно гипотезе, порядок контакта с антигенами блокирует закрепление новых иммунных клеток за счёт тормозящих сигналов, специфичных для рецептора даёт другое предсказание: При фиксированных уровнях презентации агониста для Т-клеточного рецептора (TCR), распознающего новую мишень, и костимуляции, а также при фиксированных концентрациях цитокинов варианты ранее встречавшегося пептида, которые сохраняют равную способность стимулировать повторный иммунный ответ, но выходят за пределы независимо определённой области антагонистического действия на этот TCR, устранят зависящее от порядка воздействий снижение способности популяции длительно сохраняться. Увеличение доступности питательных веществ или предотвращение цитотоксического действия клеток повторного иммунного ответа не устранит это снижение. Презентация антагониста на стандартизированных антигенпрезентирующих клетках (APCs) должна воспроизвести эффект в отсутствие лимфоцитов повторного иммунного ответа. Если независимо определённые области антагонистического действия не позволят предсказать, какие TCR в отложенной проверочной выборке чувствительны к этому эффекту, геометрическую модель следует отвергнуть.