Почему более быстрое уничтожение микробов может замедлить формирование приобретённого иммунитета?

Согласно гипотезе, после антигенспецифической первичной активации и первого взаимодействия T- и B-лимфоцитов с согласованной антигенной специфичностью задержку адаптивного ответа при ускоренном уничтожении микроорганизмов вызывает утрата сигналов их жизнеспособности. В этой гипотезе сама по себе утрата доступного для презентации антигена такой причиной не служит. Сильная версия гипотезы состоит в том, что продолжающееся распознавание бактериальной рибонуклеиновой кислоты (РНК) антигенпрезентирующими клетками (АПК) способно поддерживать дальнейшую дифференцировку по уже определившимся направлениям в CD4-хелперы, эффекторные CD8-клетки и антителосекретирующие клетки даже после экспериментального прекращения дальнейшей антигенспецифической сигнализации. Из этой гипотезы следует, что независимое сохранение антигена будет неэффективным, если одновременно не сохранятся сигналы врождённого иммунитета, направляющие дифференцировку. Стимуляция с помощью нереплицирующейся РНК, согласно гипотезе, может восстановить своевременное формирование защиты. Предполагаемую причинную роль играет кратковременная программа выработки цитокинов в АПК, которую поддерживает микробная РНК.

Если гипотеза верна, бактериальная РНК, которая не кодирует антиген и избирательно доставляется в АПК, должна восстановить своевременное начало антигенспецифического уничтожения клеток-мишеней и выработки функциональных антител даже при отсутствии дальнейшей антигенспецифической сигнализации. Согласно тому же предсказанию, продление доступности соответствующего антигена без РНК-зависимых сигналов, направляющих дифференцировку, не восстановит своевременное начало обоих процессов. Если наблюдаются лишь пролиферация CD8-клеток, неспецифическое выделение цитокинов или продолжение секреции антител, начавшейся до вмешательства, это опровергает сильную версию гипотезы.

Согласно сильной версии гипотезы, бактериальная РНК, которая не кодирует антиген и избирательно доставляется в АПК, должна восстанавливать своевременное начало антигенспецифического уничтожения клеток-мишеней и выработки функциональных антител, несмотря на отсутствие последующей антигенспецифической сигнализации. Эта же версия предсказывает, что, если соответствующий антиген остаётся доступным дольше, а РНК-зависимые сигналы, направляющие дифференцировку, отсутствуют, своевременное начало обоих ответов не восстанавливается. Если наблюдаются лишь пролиферация CD8-клеток, неспецифическое выделение цитокинов или секреция ранее вырабатывавшихся антител, сильная версия гипотезы опровергается.

Удаление погибших иммунных клеток может вызывать высвобождение сигнальной молекулы, задерживающей развитие адаптивной иммунной защиты даёт другое предсказание: В культурах клеток пожилых доноров сначала следует подтвердить антигенспецифическую первичную активацию и взаимодействие T- и B-лимфоцитов, соответствующих друг другу по антигенной специфичности, затем прекратить дальнейшую сигнализацию через антигенные рецепторы с помощью вмешательств, эффективность которых проверена независимо. Бактериальная РНК, которая не кодирует антиген и избирательно доставляется в АПК, восстанавливает своевременное начало антигенспецифического уничтожения клеток-мишеней и выработки функциональных антител, несмотря на отсутствие последующей антигенспецифической сигнализации. Сопоставимое продление доступности антигена без направляющих сигналов, зависящих от РНК, не восстанавливает своевременное начало обоих процессов. Если восстановление ограничивается пролиферацией CD8-клеток, неспецифическим высвобождением цитокинов или секрецией антител, которая происходила ещё до вмешательства, сильная версия гипотезы опровергается.

При ускоренном уничтожении патогенов период презентации антигена становится короче времени, необходимого для последовательных контактов с антигенпрезентирующей клеткой (APC), которые обеспечивают первичную активацию всех необходимых антигенспецифичных лимфоцитов. Продуктивность каждого отдельного контакта сохраняется в полной мере, однако часть лимфоцитов не успевает завершить первичную активацию до окончания презентации антигена. Согласно гипотезе, результат зависит от того, как распределено время ожидания контакта и сколько времени остаётся до окончания презентации; изменения состава пептидов или снижение собственной способности лимфоцитов отвечать на антиген его не объясняют. Сохранение антигена, неспособного к репликации, восстанавливает ответ, продлевая время, доступное для контактов и первичной активации. Синхронизация готовности антигенспецифичных лимфоцитов к контакту может также восстановить ответ без продления периода доступности антигена.

Согласно гипотезе, более ранний контакт антигенспецифичных лимфоцитов с APC должен позволить клеточному и гуморальному ответу вновь начинаться своевременно без добавления антигена. Продление презентации должно преимущественно вовлекать в ответ лимфоциты, ещё не прошедшие первичную активацию, а не ускорять дифференцировку уже активированных лимфоцитов. Гипотеза опровергается, если измеренные сроки завершения контактов не позволяют предсказать восстановление ответа, а сигналы рибонуклеиновой кислоты (РНК) или блокада супрессоров восстанавливают его при неизменном графике контактов.

Бактериальная РНК, которая не кодирует антиген и избирательно доставляется в антигенпрезентирующие клетки (APC), позволяет вновь своевременно запустить антигенспецифичное уничтожение клеток-мишеней и выработку функциональных антител, несмотря на отсутствие последующих сигналов, возникающих при распознавании соответствующего антигена. Сопоставимое продление презентации антигена без регулирующих сигналов РНК не позволяет вновь своевременно запустить оба ответа. Если восстановление ограничивается пролиферацией CD8-клеток, неспецифическим выделением цитокинов или секрецией антител, начавшейся до вмешательства, это опровергает сильную формулировку гипотезы.

Удаление погибших иммунных клеток может вызывать высвобождение сигнальной молекулы, задерживающей развитие адаптивной иммунной защиты даёт другое предсказание: При одинаковом составе пептидов, уровне их презентации, регулирующих сигналах для антигенпрезентирующих клеток (APC) и числе клеток длительное ожидание контактов или изменчивость длительности этого ожидания позволяют предсказать запаздывание функционального ответа после ускоренного уничтожения патогена. Более ранний контакт антигенспецифичных лимфоцитов с APC позволяет вновь своевременно запустить клеточный и гуморальный ответ без добавления антигена. Продление презентации преимущественно вовлекает в ответ лимфоциты, ещё не прошедшие первичную активацию, вместо того чтобы ускорять дифференцировку уже активированных лимфоцитов. Гипотеза опровергается, если измеренные сроки завершения контактов не позволяют предсказать восстановление ответа, а регулирующие сигналы РНК или блокада супрессорных механизмов восстанавливают ответ при неизменных сроках контактов.

Согласно гипотезе, ускоренное уничтожение патогенов врождённой иммунной системой синхронизирует последующий апоптоз фагоцитов, участвующих в уничтожении патогенов, и их удаление путём эффероцитоза. Предполагается, что возникающий при этом кратковременный выброс простагландина E2 подавляет дифференцировку клеток адаптивного иммунитета в период представления антигена, даже если пригодный для представления антиген сохраняется. Причиной подавления, согласно гипотезе, служит кратковременный сигнал, который передаётся растворимым веществом и возникает при удалении погибших клеток. Гипотеза предполагает, что одного сохранения антигена недостаточно для предотвращения задержки адаптивной иммунной защиты. Задержку можно предотвратить, ослабив этот подавляющий сигнал. При этом уничтожение патогенов должно продолжаться.

Гипотеза предсказывает, что в этих условиях стерильная кондиционированная среда, собранная во время эффероцитоза после уничтожения патогенов, вызовет задержку адаптивного иммунного ответа в культурах, где начальная активация клеток антигеном была проведена независимо. Согласно тому же предсказанию, избирательное блокирование передачи сигнала через рецептор простагландина E2 (PGE2) в клетках, получающих эту среду, устранит подавляющее действие перенесённой среды и задержку начала функционального ответа, не продлевая представление антигена. Гипотеза опровергается, если ускоренное уничтожение патогенов не сопровождается усилением эффероцитоза или повышением уровня PGE2 либо если блокирование этого сигнального пути не восстанавливает ответ при подтверждённом воздействии на мишень.

Затем прекратите дальнейшую передачу сигнала через антигенные рецепторы с помощью воздействий, эффективность которых подтверждена независимо. Гипотеза предсказывает, что избирательная доставка бактериальной рибонуклеиновой кислоты (RNA), не кодирующей антиген, в антигенпредставляющие клетки (APCs) устранит задержку начала антигенспецифического уничтожения клеток-мишеней и выработки функциональных антител, несмотря на отсутствие последующих сигналов специфического распознавания антигена. Согласно той же гипотезе, сопоставимое продление доступности антигена без сигналов, зависящих от RNA, не устранит задержку начала обоих процессов. Если восстановление ограничивается пролиферацией CD8-клеток, неспецифическим высвобождением цитокинов или секрецией ранее существовавших антител, гипотеза в её сильной формулировке опровергается.

Быстрое уничтожение патогенов может задерживать начало иммунной защиты, если клетки не успевают вступить в контакт до завершения презентации антигена даёт другое предсказание: При одинаковом составе пептидов, уровне их представления, сигналах от антигенпрезентирующих клеток (APC) и числе клеток по большой длительности ожидания контакта или изменчивости этой длительности можно предсказать, что после быстрого уничтожения патогенов функциональный ответ разовьётся позже заданного срока. Если клетки, специфически распознающие антиген, вступают в контакт раньше, своевременное начало клеточного и гуморального ответа восстанавливается без дополнительного введения антигена. Продление представления антигена преимущественно способствует вовлечению в ответ клеток, которые ещё не прошли первичную активацию, вместо ускорения дифференцировки уже активированных клеток. Гипотеза отвергается при сочетании двух результатов: данные о завершении контактов не позволяют предсказать восстановление ответа, а сигналы микробной рибонуклеиновой кислоты (RNA) или блокирование подавляющих факторов восстанавливают ответ, хотя время и последовательность контактов, при которых клетки специфически распознают антиген, остаются неизменными.