Может ли ткань, заменившая повреждённую, стать постоянным источником повреждений?

Согласно гипотезе, после временного снижения способности к удалению веществ выжившие клетки паренхимы замещающей ткани становятся основным источником внеклеточных гистонов, токсичных для мембран, за счёт активного везикулярного экспорта. Предполагается, что повреждение мембран под действием гистонов стимулирует их дальнейший экспорт из выживших клеток и приводит к повреждению сохранённой ткани, отвечающей за удаление веществ, что замедляет удаление гистонов. В этой гипотезе самоподдерживающееся состояние обусловлено продолжающейся цитотоксической секрецией в сочетании с нарушением удаления веществ. Для его поддержания не требуются персистирующая инфекция, клеточное старение, гибель клеток или устойчивое состояние, закреплённое внутренними механизмами клетки. Гипотеза содержит спорное предположение: замещающая ткань с высокой жизнеспособностью и сохранной функцией может сильнее повреждать организм реципиента, чем менее продуктивная замещающая ткань. Когда способность к удалению веществ падает ниже порога обратной связи, восстановление большего количества жизнеспособных секретирующих клеток увеличивает выделение повреждающих веществ. Прекращение этого экспорта позволило бы стабилизировать SPV_7 и сохранить SPV_9 без дополнительной замены ткани.

При превышении порога экспорт гистонов из жизнеспособной паренхимы замещающей ткани должен сохраняться и нарушать удаление веществ. Измерения должны позволять установить, какая популяция клеток выделяет гистоны. Избирательная нейтрализация внеклеточных гистонов, происходящих из замещающей ткани, должна разорвать цикл обратной связи, сохранив жизнеспособность трансплантата, пролиферацию, геометрию и механическое ограничение неизменными. В отдельной дополняющей проверке подавление экспорта гистонов методом с подтверждённой эффективностью должно дать тот же результат. Увеличение массы жизнеспособных клеток замещающей ткани при одинаковой степени исходного повреждения должно сокращать время, в течение которого ткань впоследствии сохраняет функцию. Одного снятия механического ограничения не должно быть достаточно для разрыва цикла, если воздействие внеклеточных гистонов остаётся прежним. Если активный экспорт из клеток паренхимы до их гибели не удастся продемонстрировать или избирательная нейтрализация не восстановит удаление веществ, этот механизм следует отвергнуть.

После превышения порога выход гистонов из клеток жизнеспособной замещающей паренхимы должен продолжаться и нарушать выведение веществ; этот процесс следует отслеживать с учётом происхождения клеток, выделяющих гистоны. Избирательная нейтрализация внеклеточных гистонов, происходящих из замещающей ткани, должна разорвать петлю обратной связи, не изменяя жизнеспособность трансплантата, пролиферацию, геометрию или механическое ограничение роста. Дополнительное подавление выхода гистонов из клеток методом с подтверждённой эффективностью должно дать тот же результат. При одинаковом исходном повреждении увеличение массы жизнеспособных клеток замещающей ткани должно сокращать последующий период сохранения функции. Одно лишь снятие механического ограничения роста не должно разрывать петлю обратной связи, если воздействие внеклеточных гистонов остаётся прежним. Если активный выход гистонов из клеток паренхимы до их гибели не удаётся подтвердить или избирательная нейтрализация гистонов не восстанавливает выведение веществ, гипотезу об этом механизме следует отвергнуть.

Согласно этой гипотезе, недостаточное выведение веществ запускает репаративный рост в области замещения ткани, где рост механически ограничен. Разница в росте замещающей ткани и окружающего матрикса, сохраняющегося при замене ткани, приводит к превышению порога морфогенетической потери устойчивости. Возникают складки и участки концентрации механических напряжений, которые вызывают повторные повреждения клеток даже после прекращения исходного воздействия. Образовавшиеся продукты повреждают ткань, отвечающую за выведение веществ. Эта ткань связана с исходно повреждённой. Продолжающееся восстановление сопровождается дальнейшим ростом в условиях того же механического ограничения. Так формируется петля обратной связи между источником веществ и их выведением, поддерживаемая механическими силами. При каждой последующей замене ткани податливость сохраняющегося окружающего матрикса становится всё ниже, поэтому порог потери устойчивости достигается раньше. Ослабление механического ограничения роста или согласование роста ткани со способностью окружающего матрикса вмещать её позволило бы стабилизировать SPV_9 и уменьшить сохраняющиеся структурные повреждения, измеряемые с помощью SPV_8.

Пространственное распределение повреждений должно соответствовать форме складок, предсказанной механической моделью, а сами повреждения должны возникать после превышения пороговой деформации сжатия. Снятие механического ограничения со стороны окружающего матрикса после прекращения утечки должно уменьшить количество новых продуктов повреждения в оттекающей жидкости и восстановить выведение веществ, не блокируя выход гистонов из клеток. Избирательная нейтрализация гистонов не должна предотвращать механические повреждения или полностью устранять патологическую петлю обратной связи, если остальных продуктов повреждения по-прежнему достаточно для её поддержания. Отсутствие порога, зависящего от геометрии, или продолжение повреждения ткани после подтверждённого снятия механического напряжения опровергает этот механизм.

После превышения порога выход гистонов из клеток жизнеспособной замещающей паренхимы должен продолжаться и нарушать выведение веществ; этот процесс следует отслеживать с учётом происхождения клеток, выделяющих гистоны. Избирательная нейтрализация внеклеточных гистонов, происходящих из замещающей ткани, должна разорвать петлю обратной связи, не изменяя жизнеспособность трансплантата, пролиферацию, геометрию или механическое ограничение роста. Дополнительное подавление выхода гистонов из клеток методом с подтверждённой эффективностью должно дать тот же результат. При одинаковом исходном повреждении увеличение массы жизнеспособных клеток замещающей ткани должно сокращать последующий период сохранения функции. Одно лишь снятие механического ограничения роста не должно разрывать петлю обратной связи, если воздействие внеклеточных гистонов остаётся прежним. Если активный выход гистонов из клеток паренхимы до их гибели не удаётся подтвердить или избирательная нейтрализация гистонов не восстанавливает выведение веществ, гипотезу об этом механизме следует отвергнуть.