Почему лечение, способствующее обновлению тканей, может сокращать жизнь?

Миметик, синхронизирующий физиологическое обновление тканей, может превращать почку в источник вторичной азотной нагрузки. Одновременное усиление белкового обмена в нескольких тканях создаёт пик поступления глутамина; почечная глутаминаза высвобождает из него аммиак, часть которого возвращается в кровь. У старых мышей с умеренно сниженным образованием мочевины в печени этот дополнительный поток способен поддерживать повторяющиеся эпизоды гипераммониемии даже при сохранённой почечной фильтрации и повышенном выведении аммония с мочой. Устойчивый сдвиг фаз между тканями уменьшает скорость образования вторичного токсичного продукта. Поэтому миметик, воспроизводящий последовательное обновление тканей, предположительно сохраняет полезный эффект устранения повреждений и сокращает время восстановления по SPV_6, снижая риск неврологических нарушений и потери работоспособности.

Введение глутамина с изотопной меткой 15N покажет почечное происхождение дополнительного потока аммиака. Частичное индуцируемое подавление активности почечной глутаминазы уменьшит пик концентрации аммиака в крови и восстановит функцию, хотя выведение аммония с мочой снизится. Эффект должен сохраняться при сопоставимых показателях кислотно-основного равновесия и почечной фильтрации. Отсутствие дополнительного образования аммиака в почках при наличии конкурентной задержки органических анионов поддержит гипотезу IH_Q_L3_M_G3_2_02.

Введение глутамина с меткой 15N покажет почечное происхождение дополнительного потока аммиака. Частичное индуцируемое подавление почечной глутаминазы снизит пиковую концентрацию аммиака в крови и восстановит функциональное состояние организма, хотя выведение аммония с мочой уменьшится. Эффект должен сохраняться при сопоставимых показателях кислотно-основного равновесия и почечной фильтрации. Отсутствие дополнительного образования аммиака в почках при наличии конкурентной задержки органических анионов поддержит гипотезу IH_Q_L3_M_G3_2_02.

Синхронное обновление тканей может повреждать почки из-за образования кальций-фосфатных частиц даёт другое предсказание: При одинаковом объёме обновления тканей за цикл синхронный режим увеличит положительный почечный артериовенозный баланс аммиака. Введение глутамина с меткой 15N покажет, что дополнительный аммиак образуется в почках. Частичное индуцируемое подавление почечной глутаминазы снизит пиковую концентрацию аммиака в крови и восстановит функцию, хотя выведение аммония с мочой снизится. Эффект должен сохраняться при сопоставимых показателях кислотно-основного равновесия и почечной фильтрации. Если при конкурентной задержке органических анионов дополнительного образования аммиака в почках не будет, это поддержит гипотезу IH_Q_L3_M_G3_2_02.

Синхронное обновление мембран может запускать самоподдерживающееся окисление липидов в почечных канальцах даёт другое предсказание: При одинаковом объёме обновления тканей за цикл синхронный режим увеличит положительный почечный артериовенозный баланс аммиака. Введение глутамина с меткой 15N покажет, что дополнительный аммиак образуется в почках. Частичное индуцируемое подавление почечной глутаминазы снизит пиковую концентрацию аммиака в крови и восстановит функцию, хотя выведение аммония с мочой снизится. Эффект должен сохраняться при сопоставимых показателях кислотно-основного равновесия и почечной фильтрации. Если при конкурентной задержке органических анионов дополнительного образования аммиака в почках не будет, это поддержит гипотезу IH_Q_L3_M_G3_2_02.

Согласно гипотезе, миметик, вызывающий синхронное обновление тканей, создаёт конкуренцию химически разных продуктов за переносчик органических анионов 1 (OAT1). На перенос метаболита с высоким сродством приходится большая доля транспортных циклов, поэтому выведение более токсичного конкурента с меньшим сродством задерживается. Поэтому вред зависит от состава одновременно поступающих продуктов, даже когда суммарное суточное выведение остаётся достаточным. Обновление тканей в разное время уменьшает конкурентное вытеснение и задержку выведения токсичных анионов между циклами обновления тканей. По этой гипотезе, миметик, обеспечивающий такое обновление, воспроизводит распределённое во времени физиологическое очищение, стабилизирует SPV_6 и предположительно уменьшает хроническое повреждение почек и сосудов.

Разнесение этих двух потоков во времени устранит задержку выведения. Величина эффекта должна соответствовать независимо измеренным концентрациям свободных веществ и их сродству к переносчику. Если задержка выведения отсутствует, а подавление образования минеральных частиц предотвращает повреждение при неизменной секреции анионов, такой результат поддержит гипотезу IH_Q_L3_M_G3_2_03.

Введение глутамина с меткой 15N покажет почечное происхождение дополнительного потока аммиака. Частичное индуцируемое подавление почечной глутаминазы снизит пиковую концентрацию аммиака в крови и восстановит функциональное состояние организма, хотя выведение аммония с мочой уменьшится. Эффект должен сохраняться при сопоставимых показателях кислотно-основного равновесия и почечной фильтрации. Отсутствие дополнительного образования аммиака в почках при наличии конкурентной задержки органических анионов поддержит гипотезу IH_Q_L3_M_G3_2_02.

Синхронное обновление тканей может повреждать почки из-за образования кальций-фосфатных частиц даёт другое предсказание: При одинаковом молярном поступлении продуктов замена одного сопутствующего метаболита на менее токсичный, но сильнее конкурирующий за переносчик органических анионов 1 (OAT1), увеличит время пребывания другого, токсичного субстрата. Разнесение этих двух потоков во времени устранит задержку выведения. Величина эффекта должна соответствовать независимо измеренным концентрациям свободных веществ и их сродству к переносчику. Если задержка выведения отсутствует, а подавление образования минеральных частиц предотвращает повреждение при неизменной секреции анионов, такой результат будет свидетельствовать в пользу гипотезы IH_Q_L3_M_G3_2_03.

Синхронное обновление мембран может запускать самоподдерживающееся окисление липидов в почечных канальцах даёт другое предсказание: При одинаковом молярном поступлении продуктов замена одного сопутствующего метаболита на менее токсичный, но сильнее конкурирующий за переносчик органических анионов 1 (OAT1), увеличит время пребывания другого, токсичного субстрата. Разнесение этих двух потоков во времени устранит задержку выведения. Величина эффекта должна соответствовать независимо измеренным концентрациям свободных веществ и их сродству к переносчику. Если задержка выведения отсутствует, а подавление образования минеральных частиц предотвращает повреждение при неизменной секреции анионов, такой результат будет свидетельствовать в пользу гипотезы IH_Q_L3_M_G3_2_03.

Миметик, вызывающий синхронное обновление тканей, может кратковременно усиливать высвобождение фосфата настолько, что в присутствии кальция образуются кальций-фосфатные белковые частицы. При образовании и созревании этих частиц меняется химическая форма веществ, создающих нагрузку на почки: растворённый фосфат входит в состав частиц, которые после поглощения клетками почечного эпителия способны повреждать их лизосомы. Повреждение сохраняется после нормализации концентрации растворённого фосфата. При обновлении разных тканей в разное время пиковые концентрации остаются ниже уровня, при котором начинается быстрое образование частиц. Миметик физиологического обновления, применяемый при ограничении пиков концентрации фосфата либо при временном торможении минерализации, предположительно стабилизирует SPV_6 и уменьшает накопление повреждений почек.

В перфузионной модели удаление частиц с восстановлением исходного состава растворённых веществ уменьшит повреждение; возвращение выделенной фракции частиц приведёт к его возобновлению. Кратковременное торможение образования частиц пирофосфатом должно защищать от повреждения при сохранении потоков органических анионов и азота. Если повреждение сохраняется после удаления частиц и исчезает только при подавлении окисления липидов, такой результат будет свидетельствовать в пользу гипотезы IH_Q_L3_M_G3_2_04.

Введение глутамина с меткой 15N покажет почечное происхождение дополнительного потока аммиака. Частичное индуцируемое подавление почечной глутаминазы снизит пиковую концентрацию аммиака в крови и восстановит функциональное состояние организма, хотя выведение аммония с мочой уменьшится. Эффект должен сохраняться при сопоставимых показателях кислотно-основного равновесия и почечной фильтрации. Отсутствие дополнительного образования аммиака в почках при наличии конкурентной задержки органических анионов поддержит гипотезу IH_Q_L3_M_G3_2_02.

Конкуренция за почечный переносчик может задерживать выведение токсичных продуктов обмена при синхронном обновлении тканей даёт другое предсказание: При одинаковом молярном поступлении продуктов замена одного сопутствующего метаболита на менее токсичный, но сильнее конкурирующий за переносчик органических анионов 1 (OAT1) увеличит время пребывания другого, токсичного субстрата. Разнесение этих двух потоков во времени устранит задержку. Величина эффекта должна соответствовать независимо измеренным концентрациям свободных веществ и их сродству к переносчику. Если задержка отсутствует, а подавление образования минеральных частиц предотвращает повреждение при неизменной секреции анионов, этот результат будет свидетельствовать в пользу гипотезы IH_Q_L3_M_G3_2_03.

Синхронное обновление мембран может запускать самоподдерживающееся окисление липидов в почечных канальцах даёт другое предсказание: Синхронный режим увеличит количество минеральных частиц до появления признаков повреждения канальцев. В перфузионной модели удаление частиц с восстановлением исходного состава растворённых веществ уменьшит повреждение; возвращение выделенной фракции вновь вызовет его. Кратковременное подавление образования частиц пирофосфатом должно защищать от повреждения при сохранении потоков органических анионов и азота. Если повреждение сохраняется после удаления частиц и исчезает только при подавлении окисления липидов, этот результат будет свидетельствовать в пользу гипотезы IH_Q_L3_M_G3_2_04.

Согласно гипотезе, миметик, вызывающий синхронное обновление мембран в разных тканях, приводит к одновременному выбросу окисленных липидов, который запускает железозависимое цепное перекисное окисление в почечных канальцах. Предполагается, что после запуска реакции липиды мембран самих канальцев поддерживают её даже после завершения выведения исходных продуктов распада, а повторные импульсы усиливают ферроптоз, то есть гибель клеток вследствие перекисного окисления липидов. Если разнести во времени импульсы обновления мембран в разных тканях или после полезной фазы обновления кратковременно применить вещество, обрывающее радикальные цепи, это предположительно стабилизирует SPV_6 и сохранит функцию почек при повторном применении миметика.

Липрокстатин-1 или независимое снижение чувствительности канальцев к ферроптозу генетическим способом предотвратит потерю функции почек. При этом образование аммиака в почках, конкурентная секреция органических анионов и количество минеральных частиц останутся неизменными. Защитный эффект должен сохраняться и при начале вмешательства после окончания импульсного поступления липидов. Если функция почек восстанавливается только тогда, когда конкуренция за секрецию меньше замедляет выведение анионов, это поддержит гипотезу IH_Q_L3_M_G3_2_02.

Введение глутамина с меткой 15N покажет почечное происхождение дополнительного потока аммиака. Частичное индуцируемое подавление почечной глутаминазы снизит пиковую концентрацию аммиака в крови и восстановит функциональное состояние организма, хотя выведение аммония с мочой уменьшится. Эффект должен сохраняться при сопоставимых показателях кислотно-основного равновесия и почечной фильтрации. Отсутствие дополнительного образования аммиака в почках при наличии конкурентной задержки органических анионов поддержит гипотезу IH_Q_L3_M_G3_2_02.

Конкуренция за почечный переносчик может задерживать выведение токсичных продуктов обмена при синхронном обновлении тканей даёт другое предсказание: При одинаковом молярном поступлении продуктов замена одного сопутствующего метаболита на менее токсичный, но сильнее конкурирующий за переносчик органических анионов OAT1, увеличит время пребывания другого, токсичного субстрата. Разнесение этих двух потоков во времени устранит задержку выведения. Величина эффекта должна соответствовать независимо измеренным концентрациям свободных веществ и их сродству к переносчику. Если задержка отсутствует, а подавление образования минеральных частиц предотвращает повреждение при неизменной секреции анионов, это свидетельствует в пользу гипотезы IH_Q_L3_M_G3_2_03.

Синхронное обновление тканей может повреждать почки из-за образования кальций-фосфатных частиц даёт другое предсказание: При синхронном режиме количество минеральных частиц увеличится до появления признаков повреждения почечных канальцев. В перфузионной модели удаление частиц с восстановлением исходного состава растворённых веществ уменьшит повреждение; возвращение выделенной фракции частиц вновь вызовет повреждение. Кратковременное подавление образования частиц пирофосфатом должно оказывать защитное действие при сохранении потоков органических анионов и азота. Если повреждение сохраняется после удаления частиц и исчезает только при подавлении окисления липидов, это свидетельствует в пользу гипотезы IH_Q_L3_M_G3_2_04.