Может ли ускоренное заживление продлить период уязвимости пересаженной ткани к инфекциям?

Согласно гипотезе, ускоренное разрешение воспаления ослабляет противомикробную защиту, поскольку макрофаги уничтожают жизнеспособные нейтрофилы, активно убивающие бактерии, до завершения их защитной работы. При окислительной активации фосфатидилсерин появляется на наружной поверхности клеточной мембраны, поэтому нейтрофилы с наибольшей защитной активностью становятся преимущественными мишенями для поглощения. Сдвиги времени сна и питания приводят к тому, что усиленное поглощение клеток макрофагами совпадает с пиком этой активации. Гипотеза связывает уязвимость с появлением на мембране сигнала, зависящего от активации клетки, и последующей гибелью клетки вследствие поглощения. Подавление функций выживших клеток за счёт изменения их программы в этой гипотезе не рассматривается как причина уязвимости. Стимуляция разрешения воспаления вне периода совпадения этих процессов должна позволять сдерживать распространение возбудителя и сохранять функцию трансплантата; непрерывная стимуляция раз за разом приводит к удалению клеток, наиболее необходимых для сдерживания распространения возбудителя. Предотвращение такого ошибочного удаления живых клеток позволило бы стабилизировать SPV_10.

Сопоставимые клетки, защищённые от контакта, сохранят жизнеспособность и продолжат уничтожать бактерии. Избирательная защита жизнеспособных нейтрофилов от поглощения при сохранении удаления клеток, погибших путём апоптоза, не даст возбудителю распространяться активнее вследствие ускоренного разрешения воспаления и сохранит защитное действие ускоренного разрешения воспаления на трансплантат. Одного лишь изменения направления миграции нейтрофилов будет недостаточно, чтобы сдержать распространение возбудителя, если эти клетки достигнут зоны контакта и будут удалены. Этот механизм будет опровергнут, если к моменту поглощения нейтрофилы уже находились в необратимой стадии гибели или если защита жизнеспособных клеток окажется неэффективной при подтверждённом воздействии на мишень.

Сопоставимые клетки, защищённые от контакта, сохранят жизнеспособность и продолжат уничтожать бактерии. Если избирательно защитить жизнеспособные нейтрофилы от поглощения и при этом сохранить удаление клеток, погибших в результате апоптоза, это устранит дополнительное распространение возбудителя, вызванное ускорением разрешения воспаления, и сохранит защитное действие этого ускорения на трансплантат. Одного изменения направления миграции нейтрофилов будет недостаточно, чтобы вновь сдерживать распространение возбудителя, если эти клетки достигнут зоны контакта и будут удалены. Если окажется, что поглощённые нейтрофилы уже находились в процессе необратимой гибели или что защита жизнеспособных клеток не позволяет вновь сдерживать распространение возбудителя при подтверждённом воздействии на мишень, гипотезу об этом механизме следует отвергнуть.

Ускоренное удаление погибающих клеток может способствовать передаче жизнеспособных патогенов новым клеткам хозяина даёт другое предсказание: В уязвимую фазу внутреннего ритма нейтрофилы, которые, по результатам наблюдений, уничтожают бактерии непосредственно перед контактом с макрофагами, будут поглощены до наступления необратимой гибели. Сопоставимые клетки, защищённые от контакта, сохранят жизнеспособность и продолжат уничтожать бактерии. Если избирательно защитить жизнеспособные нейтрофилы от поглощения, сохранив способность макрофагов удалять клетки, погибшие в результате апоптоза, это устранит дополнительное распространение возбудителя, вызванное ускорением разрешения воспаления, и сохранит защитное действие на трансплантат. Одно лишь изменение направления миграции нейтрофилов не восстановит способность организма сдерживать распространение возбудителя, если эти клетки уже достигли границы трансплантата и были удалены. Если окажется, что к моменту поглощения нейтрофилы уже находились в процессе необратимой гибели или что защита жизнеспособных клеток не даёт результата при подтверждённом воздействии на мишень, гипотеза об этом механизме будет опровергнута.

Согласно гипотезе, уязвимость к инфекции возникает потому, что разрешение воспаления меняет правило, по которому жизнеспособные нейтрофилы выбирают направление миграции при одновременном воздействии тканевых сигналов. Предполагается, что остаточные стерильные тканевые сигналы в зоне контакта тканей получают приоритет перед микробными сигналами из соседнего участка, хотя способность нейтрофилов к миграции сохранена, лейкоцитов достаточно и уничтожение бактерий не нарушено. В этой гипотезе сдвиг ритмов меняет весовые коэффициенты сигналов от отдельных рецепторов, поэтому непрерывная поддержка разрешения воспаления может сохранять ошибочный порядок приоритетов при воздействии патогена. Поддержка с учётом фазы внутреннего ритма предположительно эффективна, когда микробные сигналы сохраняют приоритет. Предполагаемая причина заключается в том, какой вес внутри клетки получают конкурирующие рецепторные сигналы; недостаток ресурсов иммунной защиты эту уязвимость не объясняет. Восстановление правильного порядка приоритетов позволило бы стабилизировать SPV_10.

Независимо измеренные весовые коэффициенты сигналов позволят предсказать смену приоритетного направления при изменении соотношения сигналов. Избирательное ослабление доминирующего стерильного тканевого сигнала или коррекция весового коэффициента соответствующего рецепторного сигнала восстановит сдерживание инфекции, при этом выживаемость нейтрофилов, эффероцитоз и способность отдельной клетки уничтожать бактерии останутся прежними. Гипотезу следует отвергнуть, если обнаружится общее нарушение ответов на сигналы, предъявляемые по отдельности, если при конкуренции сигналов порядок приоритетов не изменится или если коррекция сигналов не восстановит сдерживание инфекции даже после восстановления направленности миграции.

Сопоставимые клетки, защищённые от контакта, сохранят жизнеспособность и продолжат уничтожать бактерии. Если избирательно защитить жизнеспособные нейтрофилы от поглощения, сохранив при этом удаление клеток, погибших в результате апоптоза, это устранит дополнительное распространение возбудителя, вызванное ускорением разрешения воспаления, и сохранит защитный эффект для трансплантата. Одно лишь перенаправление миграции нейтрофилов не восстановит сдерживание возбудителя, если эти клетки достигнут границы тканей и будут удалены. Этот механизм будет опровергнут, если окажется, что к моменту поглощения нейтрофилы уже находились на стадии необратимой гибели, или если защита жизнеспособных клеток окажется неэффективной при подтверждённом воздействии на мишень.

Ускоренное удаление погибающих клеток может способствовать передаче жизнеспособных патогенов новым клеткам хозяина даёт другое предсказание: Нейтрофилы, выделенные в фазе внутреннего ритма, связанной с повышенной уязвимостью, будут нормально реагировать как на стерильные тканевые сигналы, так и на микробные сигналы, предъявленные по отдельности, но при конкуренции этих же сигналов будут выбирать источник стерильных тканевых сигналов. Независимо измеренные весовые коэффициенты сигналов позволят предсказать смену приоритетного направления при изменении соотношения сигналов. Избирательное ослабление преобладающего стерильного тканевого сигнала или изменение весового коэффициента соответствующего рецепторного сигнала восстановит сдерживание возбудителя, не изменяя выживаемость нейтрофилов, эффероцитоз или способность отдельной клетки уничтожать бактерии. Эта гипотеза будет опровергнута, если обнаружится общее нарушение реакций на сигналы, предъявленные по отдельности, если при конкуренции сигналов их приоритеты останутся прежними или если коррекция сигналов не восстановит сдерживание возбудителя, несмотря на восстановление направленности миграции.

Согласно этой гипотезе, ускоренный эффероцитоз повышает уязвимость к инфекции, поскольку жизнеспособные патогены внутри гибнущих клеток или фрагментов мембран благодаря механизмам разрешения воспаления попадают в новые клетки хозяина, способные поддерживать инфекцию. При этом местное воспаление и повреждение в зоне контакта уменьшаются, а число случаев успешной передачи внутриклеточной инфекции возрастает. Гипотеза также предполагает, что при сдвиге режима сна и питания периоды, когда инфицированный материал доступен для поглощения, сильнее совпадают с периодами усиленного поглощения. Поэтому, согласно гипотезе, стимуляция разрешения воспаления в выбранную фазу биологического ритма приносит пользу только после устранения материала, содержащего жизнеспособные патогены; сама по себе фаза внутренних часов хозяина не гарантирует безопасности. В предполагаемом механизме инфекция распространяется с инфекционным материалом, окружённым мембраной. Если предотвратить усиление инфекции, вызванное поглощением этого материала, это позволило бы стабилизировать SPV_10.

Если сделать материал неинфекционным, сохранив распознавание его мембраны и поглощение, неблагоприятный эффект ускоренного разрешения воспаления исчезнет. Исправление нарушенной расстановки приоритетов при выборе хемотаксического сигнала или защита неинфицированных жизнеспособных нейтрофилов не устранят усиление распространения инфекции, обусловленное такой передачей. Фаза, которая по результатам наблюдений представляется оптимальной для лечения, сместится, если изменить время доступности инфицированного материала, сохранив фазу внутренних часов хозяина. Если передача патогена с поглощаемым материалом не приводит к инфекции, гипотеза об этом механизме будет опровергнута, даже если инфекция продолжает усугубляться.

Сопоставимые клетки, защищённые от контакта, сохранят жизнеспособность и продолжат уничтожать бактерии. Если избирательно защитить жизнеспособные нейтрофилы от поглощения, сохранив удаление клеток, погибших путём апоптоза, ускоренное разрешение воспаления перестанет усиливать распространение инфекции, а защитное действие на трансплантат сохранится. Одного изменения направления миграции нейтрофилов будет недостаточно, чтобы вновь сдерживать инфекцию, если эти клетки уже достигли зоны контакта и были удалены. Гипотеза об этом механизме будет опровергнута, если окажется, что поглощённые нейтрофилы уже находились в процессе необратимой гибели или что защита жизнеспособных клеток не дала эффекта при подтверждённом воздействии на мишень.

Разрешение воспаления может перенаправлять живые нейтрофилы к источникам стерильных тканевых сигналов даёт другое предсказание: Нейтрофилы, выделенные в фазу уязвимости, будут нормально реагировать на стерильные и микробные сигналы, предъявляемые по отдельности, но при конкуренции тех же сигналов будут выбирать источник стерильного сигнала. Независимо измеренные относительные вклады сигналов позволят предсказать смену направления миграции при изменении соотношения сигналов. Избирательное ослабление доминирующего стерильного сигнала или коррекция относительного вклада его рецептора восстановит сдерживание инфекции, сохранив выживаемость нейтрофилов, эффероцитоз и способность каждой клетки уничтожать бактерии на прежнем уровне. Гипотеза будет опровергнута, если обнаружится общее нарушение ответов на сигналы, предъявляемые по отдельности, если при конкуренции сигналов их приоритеты останутся прежними или если коррекция сигнала не восстановит сдерживание инфекции, несмотря на восстановление направленности миграции.