Рассогласование биологических часов слоёв кожи может вызывать конфликты при копировании и считывании генетического материала
Replication transcription conflictВ реконструированной коже из клеток одного донора рассогласование биологических часов может вызывать конфликты между копированием и считыванием дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), замедляя восстановление после мытья и трения.
Полный текст
Согласно гипотезе, само фазовое рассогласование эпидермиса и дермы вызывает повреждение генома в восстанавливающихся фибробластах. Предполагается, что импульс интерлейкина-1 из эпидермиса запускает интенсивную транскрипцию в тот момент, когда в фибробластах идёт репликация соответствующих участков ДНК. Возникают конфликты репликации и транскрипции, образуются устойчивые гибриды РНК с ДНК и останавливаются репликационные вилки. Эти молекулярные повреждения обусловливают последующую уязвимость. Они задерживают восстановительный ответ на следующую нагрузку, хотя до нагрузки барьерные и механические показатели могут достигать нормы, характерной для молодой кожи. Устранение конфликтов должно стабилизировать SPV_4 даже при сохраняющейся разнице фаз.
Гипотеза предсказывает, что в реконструированной коже одного донора определённое соотношение фаз приведёт к увеличению количества гибридов РНК с ДНК, усилению асимметрии репликационных вилок и накоплению повреждений ДНК ещё до ухудшения функций.
Полный текст
Эффект возникнет при физиологических концентрациях межклеточных сигнальных молекул, без воздействия ультрафиолета и онкогенной активации. Ядерная рибонуклеаза H1 (RNase H1) удаляет РНК из таких гибридов. Ограниченная по времени экспрессия этого фермента в фибробластах предотвратит последующее увеличение времени восстановления после мытья и трения при сохранении исходного фазового сдвига. Каталитически неактивная RNase H1 такого эффекта не даст. Специфическое восстановление функции здесь означает, что активная RNase H1 предотвращает предполагаемое нарушение восстановления после мытья и трения, а её каталитически неактивный вариант такого эффекта не даёт. Отсутствие молекулярных повреждений и специфического восстановления функции при подтверждённой активности вмешательства опровергнет гипотезу в пользу обратимого нарушения межклеточного обмена сигналами.
Передача сигналов интерлейкина-1 и фактора роста кератиноцитов в определённые периоды может восстановить готовность кожи даёт другое предсказание: Гипотеза предсказывает, что в реконструированной коже одного донора определённое соотношение фаз приведёт к увеличению количества гибридов РНК с ДНК, усилению асимметрии репликационных вилок и накоплению повреждений ДНК до ухудшения функции.
Полный текст
Согласно гипотезе, эффект возникнет при физиологических концентрациях межклеточных сигнальных молекул, без воздействия ультрафиолета и онкогенной активации. Ожидается, что ограниченная по времени экспрессия в фибробластах ядерной рибонуклеазы H1 (RNase H1), удаляющей РНК из таких гибридов, предотвратит последующее увеличение времени восстановления после мытья и трения при сохранении исходного фазового сдвига. По предсказанию гипотезы, каталитически неактивная RNase H1 такого эффекта не даст. Если при подтверждённом действии вмешательства молекулярные повреждения будут отсутствовать и активная RNase H1 не предотвратит ожидаемое нарушение восстановления по сравнению с каталитически неактивной RNase H1, это опровергнет предложенную гипотезу и будет свидетельствовать в пользу гипотезы об обратимом нарушении межклеточного обмена сигналами.