Может ли восстановленная мышца усилить колебания уровня сахара в крови?

Согласно гипотезе, мышца с восстановленной чувствительностью к инсулину становится автономным биохимическим осциллятором: усиленное поступление глюкозы запускает колебания активности фосфофруктокиназы и оборота адениновых нуклеотидов, вызывая периодические изменения потребления глюкозы даже при постоянном уровне инсулина, постоянном поступлении питательных веществ и постоянной продукции глюкозы печенью. Основное и наиболее сильное утверждение гипотезы состоит в том, что эти внутриклеточные колебания достаточно согласованы по всей восстановленной мышце, чтобы вызывать опасные колебания концентрации глюкозы в крови. Компенсаторная реакция печени возникает с задержкой вслед за ними и не служит их причиной. В этой гипотезе динамическое состояние системы определяется концентрациями метаболитов гликолиза. Ни механизм управления, сформированный в результате обучения, ни истощённые запасы не служат носителями этого состояния. Подавление этих внутриклеточных колебаний при сохранении средней скорости поглощения глюкозы позволило бы стабилизировать SPV_6 и защитить метаболическую функцию в условиях SPV_3.

Эти колебания должны сохраняться при отключении печени и панкреатических островков, а также при избирательном предотвращении конденсации GYS1. Воздействие, для которого подтверждена способность подавлять колебательную аллостерическую регуляцию фосфофруктокиназы (PFK) при сохранении среднего гликолитического потока, должно устранять эти колебания. Исчезновение колебаний после отключения эндокринных органов, отсутствие согласованных колебаний метаболического потока в мышце или восстановление устойчивости исключительно за счёт предотвращения конденсации GYS1 опровергло бы эту гипотезу. Согласно гипотезе, коррекция фазы реакции печени может ослабить колебания концентрации глюкозы в крови, но не может устранить собственный осциллятор мышцы.

В препарате мышцы с рециркуляцией перфузата при постоянных концентрациях гормонов и постоянном поступлении глюкозы повышение чувствительности к инсулину вызывает устойчивые колебания концентрации глюкозы в перфузате, регистрируемые прямыми измерениями. В мышце прямые измерения также выявляют устойчивые колебания соотношения аденозинтрифосфата и аденозиндифосфата (ATP/ADP), концентраций фруктозо-1,6-бисфосфата и лактата. Колебания сохраняются при отключении печени и островков поджелудочной железы, а также при избирательном предотвращении конденсации GYS1. Воздействие, которое, как подтверждено экспериментально, подавляет колебательную аллостерическую регуляцию фосфофруктокиназы (PFK) при сохранении среднего гликолитического потока, устраняет эти колебания. Гипотезу опровергает исчезновение колебаний после отключения эндокринной регуляции, отсутствие согласованных колебаний метаболических потоков в мышце или восстановление стабильности только за счёт предотвращения конденсации GYS1. Коррекция фазы печёночного ответа может уменьшить отклонения концентрации глюкозы в крови, но не может устранить собственный осциллятор мышцы.

Задержки измерений могут создавать видимость неустойчивой регуляции глюкозы после восстановления мышц даёт другое предсказание: В препарате мышцы с рециркуляцией перфузата, постоянным уровнем гормонов и постоянным поступлением глюкозы повышение чувствительности к инсулину вызывает незатухающие колебания непосредственно измеряемых показателей: концентрации глюкозы в перфузате, соотношения аденозинтрифосфата и аденозиндифосфата (ATP/ADP), концентраций фруктозо-1,6-бисфосфата и лактата в мышце. Колебания сохраняются при отключении печени и островков поджелудочной железы от системы, а также при избирательном предотвращении конденсации GYS1. Проверенное воздействие, которое подавляет колебательную аллостерическую регуляцию фосфофруктокиназы (PFK) и сохраняет средний гликолитический поток, устраняет эти колебания. Исчезновение колебаний после прекращения эндокринного воздействия, отсутствие согласованных колебаний метаболического потока в мышце или устранение колебаний исключительно за счёт предотвращения конденсации GYS1 опровергает эту гипотезу. Коррекция фазы печёночного ответа может уменьшить колебания концентрации глюкозы в крови, но не может устранить собственный осциллятор мышцы.

Согласно гипотезе, переход к вредному режиму обусловлен обратимой конденсацией GYS1-NONO, которая меняет доступность гликогенсинтазы 1 (GYS1) в восстановленной мышце. Истощение запасов гликогена при физической активности способствует удержанию GYS1 в ядре. Последующее растворение конденсатов восстанавливает цитозольный синтез гликогена и резко увеличивает расход глюкозы на пополнение его запасов. Высокая чувствительность к инсулину усиливает различия между этими фазовыми состояниями. Изменения времени приёма пищи и физической активности приводят к многократному пересечению границы фазового перехода. Возникают реальные отклонения уровня глюкозы, зависящие от предыстории, даже когда построенная по измерениям локальная модель Найквиста для обратной связи между гормональными сигналами и работой печени сохраняет устойчивость. Если бы удалось предотвратить нарушения распределения фермента, это позволило бы стабилизировать SPV_6 без дополнительной замены печени.

При одинаковом количестве ткани, исходном содержании гликогена, среднем поглощении глюкозы, воздействии гормонов и измеренной задержке реакции печени вредные отклонения уровня глюкозы сопровождают резкие изменения распределения GYS1 между конденсированной и растворимой фракциями. Избирательное вмешательство, которое предотвращает конденсацию и сохраняет каталитическую активность GYS1, устраняет резкое изменение метаболического потока. Малые возмущения в пределах каждого фазового состояния затухают. Если же приём пищи и физическая активность вызывают переход системы через независимо измеренную границу фазового перехода, возникает избыточное отклонение уровня глюкозы, зависящее от предыстории. При постоянных условиях вдали от этой границы устойчивые колебания, обусловленные фосфофруктокиназой (PFK), отсутствуют. Гипотеза опровергается, если соответствующие переходы с участием конденсатов не обнаруживаются или если после избирательного предотвращения конденсации сохраняются те же отклонения уровня глюкозы.

В препарате мышцы с рециркуляцией перфузата при постоянных концентрациях гормонов и постоянном поступлении глюкозы повышение чувствительности к инсулину вызывает устойчивые колебания концентрации глюкозы в перфузате, регистрируемые прямыми измерениями. В мышце прямые измерения также выявляют устойчивые колебания соотношения аденозинтрифосфата и аденозиндифосфата (ATP/ADP), концентраций фруктозо-1,6-бисфосфата и лактата. Колебания сохраняются при отключении печени и островков поджелудочной железы, а также при избирательном предотвращении конденсации GYS1. Воздействие, которое, как подтверждено экспериментально, подавляет колебательную аллостерическую регуляцию фосфофруктокиназы (PFK) при сохранении среднего гликолитического потока, устраняет эти колебания. Гипотезу опровергает исчезновение колебаний после отключения эндокринной регуляции, отсутствие согласованных колебаний метаболических потоков в мышце или восстановление стабильности только за счёт предотвращения конденсации GYS1. Коррекция фазы печёночного ответа может уменьшить отклонения концентрации глюкозы в крови, но не может устранить собственный осциллятор мышцы.

Задержки измерений могут создавать видимость неустойчивой регуляции глюкозы после восстановления мышц даёт другое предсказание: При одинаковом количестве ткани, исходном содержании гликогена, средней скорости поглощения глюкозы, воздействии гормонов и измеренной задержке ответа печени неблагоприятные колебания уровня глюкозы сопровождают резкие изменения распределения гликогенсинтазы 1 (GYS1) между конденсированной и растворимой фракциями. Вмешательство, которое избирательно предотвращает конденсацию, сохраняя каталитическую активность GYS1, устраняет скачкообразное изменение скорости синтеза гликогена. Малые возмущения затухают в каждом из двух фазовых состояний. Колебания, связанные с приёмами пищи и физической активностью, вызывают зависящее от предыстории перерегулирование уровня глюкозы, если при этих колебаниях система пересекает независимо измеренную границу фазового перехода. При постоянных условиях вдали от этой границы устойчивые колебания, обусловленные фосфофруктокиназой (PFK), отсутствуют. Гипотеза опровергается, если соответствующие переходы между состояниями конденсатов не обнаруживаются или если после избирательного предотвращения конденсации сохраняются такие же колебания уровня глюкозы.

Согласно этой гипотезе, кажущийся переход от улучшенного поглощения глюкозы к вредной неустойчивости из-за усиления и запаздывания обусловлен особенностями измерения и представляет собой артефакт идентификации модели. Зависящее от физической нагрузки запаздывание изменений уровня глюкозы в межклеточной жидкости, фильтрацию сигнала датчика и несинхронный отбор проб для измерения гормонов ошибочно приписывают запаздыванию ответа печени. При подгонке модели стационарного контура по данным о переходных процессах, вызванных внешними воздействиями (приёмом пищи и физической активностью), возникает кажущаяся граница неустойчивости по критерию Найквиста, хотя прямые измерения показывают, что уровень глюкозы в крови остаётся физиологически стабильным. Более высокая чувствительность к инсулину делает более резкими переходные процессы, которые иначе оставались бы допустимыми, и повышает вероятность такой ошибки идентификации. Уточнение модели измерения позволяет установить, сохраняет ли SPV_6 стабильность уже сейчас, и избежать ненужной дополнительной замены при Q0.

При этом предполагаемых пересечений порогов, связанных с вредными эффектами, не будет, тогда как данные датчиков будут указывать на чрезмерное запаздывание или неустойчивость. Изменение обработки сигнала датчика или введение известного запаздывания измерения сдвинет расчётную границу, сохраняя неизменной динамику глюкозы по эталонным измерениям. Учёт задержек и фильтрации при регистрации сигнала, характеристики которых измерены независимо, синхронизация отбора проб и независимая проверка модели с помощью возмущений устранят кажущуюся границу. Данные о возмущениях для независимой проверки должны быть исключены из подгонки модели. Воспроизводимое нарастание колебаний глюкозы по эталонным измерениям при контролируемых воздействиях опровергнет эту гипотезу, особенно если избирательное биологическое вмешательство восстановит стабильность.

В препарате мышцы с рециркуляцией перфузата при постоянных концентрациях гормонов и постоянном поступлении глюкозы повышение чувствительности к инсулину вызывает устойчивые колебания концентрации глюкозы в перфузате, регистрируемые прямыми измерениями. В мышце прямые измерения также выявляют устойчивые колебания соотношения аденозинтрифосфата и аденозиндифосфата (ATP/ADP), концентраций фруктозо-1,6-бисфосфата и лактата. Колебания сохраняются при отключении печени и островков поджелудочной железы, а также при избирательном предотвращении конденсации GYS1. Воздействие, которое, как подтверждено экспериментально, подавляет колебательную аллостерическую регуляцию фосфофруктокиназы (PFK) при сохранении среднего гликолитического потока, устраняет эти колебания. Гипотезу опровергает исчезновение колебаний после отключения эндокринной регуляции, отсутствие согласованных колебаний метаболических потоков в мышце или восстановление стабильности только за счёт предотвращения конденсации GYS1. Коррекция фазы печёночного ответа может уменьшить отклонения концентрации глюкозы в крови, но не может устранить собственный осциллятор мышцы.

Образование и распад скоплений фермента в мышцах могут вызывать вредные колебания уровня глюкозы в крови даёт другое предсказание: Если количество ткани, исходные запасы гликогена, среднее поглощение глюкозы, гормональное воздействие и измеренное запаздывание реакции печени одинаковы, опасные отклонения уровня глюкозы соответствуют резким изменениям распределения GYS1 между конденсированной и растворимой фракциями. Вмешательство, которое избирательно предотвращает конденсацию и сохраняет каталитическую активность GYS1, устраняет резкое изменение потока глюкозы. Малые возмущения затухают в каждом из двух состояний вещества. Отклонения, вызванные приёмом пищи и физической активностью и пересекающие независимо измеренную фазовую границу, приводят к превышению целевого уровня, которое зависит от предшествующих состояний системы. При постоянных условиях вдали от этой границы устойчивые колебания, задаваемые фосфофруктокиназой (PFK), отсутствуют. Гипотезу опровергают результаты измерений, не выявляющие соответствующих переходов, связанных с конденсатами, или сохранение тех же отклонений после избирательного предотвращения конденсации.