Какие методы лечения при менопаузе могут надолго улучшить работу организма?

ГИПОТЕЗА, ПРОТИВОРЕЧАЩАЯ ПРИНЯТЫМ ПРЕДСТАВЛЕНИЯМ: У воспроизводимо выявляемой подгруппы участниц в перименопаузе гормональные колебания сохраняют чувствительность ткани благодаря периодам низкой концентрации лиганда, необходимым для обновления эстрогеновых рецепторов. Поэтому сглаживание временного профиля воздействия ухудшает функцию, хотя и облегчает симптомы, тогда как сохранение колебаний с подходящими интервалами улучшает восстановление. Согласно гипотезе, причинный эффект определяется восстановлением рецепторов между периодами воздействия. Средняя концентрация стероидов, фаза циркадного ритма и конкуренция за кофакторы транскрипции этот эффект не определяют. Гипотеза предсказывает, что усиление отдельных гормональных колебаний вместо подавления всех колебаний может стабилизировать SPV_9, предотвращая стойкую утрату чувствительности ткани.

Прерывистое воздействие должно восстанавливать чувствительность рецепторов и функцию ткани именно тогда, когда периоды низкого воздействия превышают измеренное время восстановления рецепторов. Это преимущество должно сохраняться при случайном изменении фазы циркадного ритма и исчезать при избирательном нарушении обновления рецепторов. Если такой эксперимент удастся безопасно перенести в исследование с параллельными группами людей, прерывистое воздействие должно улучшить заранее выбранный объективный показатель функции, несмотря на более высокую дисперсию уровней гормонов. Если при постоянном воздействии функция окажется такой же или лучше, это опровергнет центральное положение гипотезы.

Прерывистое воздействие должно восстанавливать чувствительность рецепторов и функцию ткани именно тогда, когда периоды слабого воздействия длятся дольше измеренного времени восстановления рецепторов. Это преимущество должно сохраняться при случайном изменении фазы циркадного ритма и исчезать при избирательном нарушении обновления рецепторов. Если такое сравнение удастся безопасно провести у людей в параллельных группах, прерывистое воздействие должно улучшать заранее выбранный объективный показатель функции, несмотря на большую дисперсию гормональных уровней. Если при постоянном воздействии функция окажется такой же или лучше, это опровергнет центральное положение гипотезы.

Несоответствие времени воздействия гормонов фазе циркадных часов тканей может ухудшать восстановление даёт другое предсказание: Сначала культуры, полученные из материала участников исследования, следует случайным образом распределить по группам с постоянным и прерывистым воздействием эстрадиола, обеспечив одинаковое суммарное воздействие и постоянный уровень остальных стероидов. Прерывистое воздействие должно восстанавливать чувствительность рецепторов и функцию ткани именно тогда, когда периоды слабого воздействия длятся дольше измеренного времени восстановления рецепторов. Это преимущество должно сохраняться при случайном изменении фазы циркадного ритма и исчезать при избирательном нарушении обновления рецепторов. Если такое сравнение удастся безопасно провести у людей в параллельных группах, прерывистое воздействие должно улучшать заранее выбранный объективный показатель функции, несмотря на большую дисперсию гормональных уровней. Если при постоянном воздействии функция окажется такой же или лучше, это опровергнет центральное положение гипотезы.

При утрате защиты, которую обеспечивают метаболиты стероидных гормонов, окисление липидов может вызывать стойкое повреждение клеток даёт другое предсказание: Сначала случайным образом распределить культуры клеток, полученных от участниц, по двум группам с постоянным и прерывистым воздействием эстрадиола, обеспечив одинаковое суммарное воздействие и постоянные концентрации остальных стероидов. Прерывистое воздействие должно восстанавливать чувствительность рецепторов и функцию ткани именно тогда, когда периоды слабого воздействия длятся дольше измеренного времени восстановления рецепторов. Это преимущество должно сохраняться при случайном изменении фазы циркадного ритма и исчезать при избирательном нарушении обновления рецепторов. Если такое сравнение удастся безопасно провести у людей в параллельных группах, прерывистый временной профиль воздействия должен улучшать заранее выбранный объективный показатель функции, несмотря на более высокую вариабельность гормонального воздействия. Если при постоянном воздействии функция окажется такой же или лучше, это опровергнет центральное утверждение гипотезы.

Особенности измерений и объединение разных диагнозов могут создавать видимость функционального синдрома, связанного с гормонами даёт другое предсказание: Сначала случайным образом распределить культуры клеток, полученных от участниц, по двум группам с постоянным и прерывистым воздействием эстрадиола, обеспечив одинаковое суммарное воздействие и постоянные концентрации остальных стероидов. Прерывистое воздействие должно восстанавливать чувствительность рецепторов и функцию ткани именно тогда, когда периоды слабого воздействия длятся дольше измеренного времени восстановления рецепторов. Это преимущество должно сохраняться при случайном изменении фазы циркадного ритма и исчезать при избирательном нарушении обновления рецепторов. Если такое сравнение удастся безопасно провести у людей в параллельных группах, прерывистый временной профиль воздействия должен улучшать заранее выбранный объективный показатель функции, несмотря на более высокую вариабельность гормонального воздействия. Если при постоянном воздействии функция окажется такой же или лучше, это опровергнет центральное утверждение гипотезы.

ПЕРЕНОС ГИПОТЕЗЫ ИЗ ДРУГОЙ ОБЛАСТИ. Согласно гипотезе, пики гормональных концентраций нарушают функцию, поскольку активированные эстрогеновые рецепторы конкурируют с программами клеточного восстановления за общий коактиватор транскрипции и перенаправляют его на свои программы. При этом общее количество коактиватора может сохраняться. В этой гипотезе определяющее значение имеет доля коактиватора, доступная для работы программ клеточного восстановления при одновременной активации рецепторов. Снижение конкуренции, вызванной гормональными пиками, или избирательное ослабление привлечения коактиватора рецепторами должно сохранять функцию эффективнее, чем повышение среднего уровня воздействия стероидных гормонов. Предполагается, что этот механизм стабилизирует SPV_7, позволяя отделить желательные эстрогенные реакции от подавления защитных программ.

Это должно происходить без восстановления количества рецепторов и без изменения циркадной фазы. Напротив, повышение потребности конкурирующих рецепторов в p300 должно ухудшать восстановление даже при неизменном воздействии гормона. Улучшение конечного показателя должно соответствовать измеренному перераспределению p300; одного изменения общей экспрессии p300 для подтверждения гипотезы недостаточно. Если взаимосвязанные усиление и ослабление связывания p300 обнаружить не удастся, это будет свидетельствовать в пользу другого механизма.

Обеспечьте одинаковое суммарное воздействие эстрадиола за время наблюдения и поддерживайте постоянные концентрации остальных стероидов. Прерывистое воздействие должно восстанавливать чувствительность рецепторов и функцию ткани именно тогда, когда длительность интервалов низкого воздействия превышает измеренное время восстановления рецепторов. Это преимущество должно сохраняться при случайном изменении циркадной фазы, но исчезать при избирательном нарушении обновления рецепторов. Если проведение аналогичного сравнения в параллельных группах участниц будет допустимо с точки зрения безопасности, прерывистый режим должен улучшить заранее выбранный объективный показатель функции, несмотря на большую вариабельность гормональных уровней. Центральное утверждение будет опровергнуто, если постоянное воздействие даст такой же или лучший функциональный результат, чем прерывистое.

Несоответствие времени воздействия гормонов фазе циркадных часов тканей может ухудшать восстановление даёт другое предсказание: Если при одинаковых профилях концентрации эстрадиола во времени избирательно уменьшить привлечение p300 эстрогеновым рецептором, связывание p300 с участками генома, участвующими в регуляции генов клеточного восстановления, должно восстановиться. При этом заранее выбранный конечный показатель восстановления клеток после стресса должен улучшиться без восстановления количества рецепторов и при неизменной циркадной фазе. И наоборот, увеличение потребности конкурирующих рецепторов в p300 должно ухудшать восстановление даже при неизменном воздействии гормона. Улучшение должно быть связано с перераспределением p300, подтверждённым измерениями; одного изменения общего уровня его экспрессии для подтверждения механизма недостаточно. Если взаимосвязанные усиление и ослабление связывания p300 обнаружить не удастся, это будет свидетельствовать в пользу другого механизма.

При утрате защиты, которую обеспечивают метаболиты стероидных гормонов, окисление липидов может вызывать стойкое повреждение клеток даёт другое предсказание: Если при одинаковой динамике концентрации эстрадиола избирательно ослабить привлечение p300 эстрогеновым рецептором, связывание p300 с участками генома, участвующими в регуляции генов клеточного восстановления, должно восстановиться. При этом должен улучшиться заранее заданный конечный показатель восстановления клеток после стресса. Количество рецепторов при этом не восстанавливается, а циркадная фаза остаётся прежней. Усиление конкуренции за p300 со стороны рецепторов должно ухудшать восстановление даже при неизменном воздействии гормона. Улучшение должно зависеть от измеренного перераспределения p300; одного изменения общей экспрессии p300 недостаточно. Усиление связывания p300 с участками генома, регулирующими программы клеточного восстановления, должно быть связано с ослаблением его связывания с участками, регулирующими программы, активируемые рецептором. Если такую взаимосвязь обнаружить не удастся, это будет свидетельствовать в пользу другого механизма.

Особенности измерений и объединение разных диагнозов могут создавать видимость функционального синдрома, связанного с гормонами даёт другое предсказание: Если при одинаковой динамике концентрации эстрадиола избирательно ослабить привлечение p300 эстрогеновым рецептором, связывание p300 с участками генома, участвующими в регуляции генов клеточного восстановления, должно восстановиться. При этом должен улучшиться заранее заданный конечный показатель восстановления клеток после стресса. Количество рецепторов при этом не восстанавливается, а циркадная фаза остаётся прежней. Усиление конкуренции за p300 со стороны рецепторов должно ухудшать восстановление даже при неизменном воздействии гормона. Улучшение должно зависеть от измеренного перераспределения p300; одного изменения общей экспрессии p300 недостаточно. Усиление связывания p300 с участками генома, регулирующими программы клеточного восстановления, должно быть связано с ослаблением его связывания с участками, регулирующими программы, активируемые рецептором. Если такую взаимосвязь обнаружить не удастся, это будет свидетельствовать в пользу другого механизма.

Согласно гипотезе SCOUT 1, основанной на хронобиологии, функции ухудшаются, когда эндокринные сигналы поступают в неподходящую фазу циркадных часов тканей. Поэтому при одинаковых средних концентрациях и одинаковой дисперсии результаты могут различаться. Коррекция соотношения фаз должна улучшить восстановление обмена веществ и вегетативной регуляции без снижения амплитуды колебаний или повышения среднего уровня воздействия. Возможным механизмом такой связи служит чувствительная к эстрогену транскрипция генов циркадных часов. Это позволило бы стабилизировать SPV_2, сделав воспроизводимым интервал между эндокринным воздействием и функциональным ответом.

Для каждой культуры следует случайным образом выбрать одну из измеренных циркадных фаз для гормонального воздействия, сохраняя одинаковыми все остальные характеристики его временного профиля. Сдвиг фазы должен изменить направление функционального ответа на противоположное или существенно изменить сам ответ при одинаковых среднем уровне воздействия, амплитуде и интервалах между импульсами, а также при одинаковом восстановлении чувствительности рецептора. Нарушение работы клеточных циркадных часов должно устранить эту зависимость от фазы. Если последующее исследование у людей допустимо, сравнение разных вариантов времени воздействия должно воспроизвести взаимодействие времени воздействия с измеренной биологической фазой; одной лишь связи со временем суток по часам для этого недостаточно.

Прерывистое воздействие должно восстанавливать чувствительность рецептора и функции ткани именно тогда, когда интервалы низкого воздействия превышают измеренное время восстановления чувствительности рецептора. Преимущество должно сохраняться при случайном изменении циркадной фазы, но исчезать при избирательном нарушении обновления рецепторов. Если этот подход удастся безопасно перенести в исследование у людей с параллельными группами, прерывистый профиль должен улучшить заранее заданный объективный функциональный показатель, несмотря на более высокую дисперсию уровней гормонов. Равный или лучший функциональный результат при постоянном воздействии опроверг бы основное утверждение.

Эстрогеновые рецепторы могут конкурировать за общий коактиватор и привлекать его к своим программам, уменьшая его доступность для клеточного восстановления даёт другое предсказание: Если при одинаковых временных профилях воздействия эстрадиола избирательно ослабить привлечение p300 эстрогеновым рецептором, это должно восстановить связывание p300 с локусами репарации и улучшить заранее выбранный показатель восстановления клеток после стресса. При этом количество рецептора не должно восстанавливаться, а циркадная фаза не должна изменяться. Повышение потребности конкурирующих рецепторов в p300 должно ухудшить восстановление даже при неизменном гормональном воздействии. Улучшение должно сопровождаться измеренным перераспределением p300; одного изменения общего уровня его экспрессии недостаточно. Если противоположно направленные изменения связывания p300 с соответствующими локусами обнаружить не удастся, это будет свидетельствовать в пользу другого механизма.

При утрате защиты, которую обеспечивают метаболиты стероидных гормонов, окисление липидов может вызывать стойкое повреждение клеток даёт другое предсказание: Сначала следует провести эксперимент на синхронизированных культурах клеток, полученных от участников исследования. Следует случайным образом выбрать разные измеренные фазы циркадного ритма, в которые клетки будут подвергаться гормональному воздействию, сохраняя остальные характеристики его временного профиля одинаковыми. Сдвиг фазы должен изменить направление функционального ответа на противоположное или существенно изменить сам ответ при одинаковом среднем уровне воздействия, одинаковой амплитуде и одинаковых интервалах между импульсами. Восстановление чувствительности рецептора также должно быть одинаковым. Нарушение работы клеточных циркадных часов должно устранить эту зависимость от фазы. Если проведение последующего исследования на людях допустимо, в нём при сравнении разных моментов воздействия должно вновь проявиться взаимодействие между временем воздействия и измеренной биологической фазой. Одной привязки ко времени суток для описания этого взаимодействия недостаточно.

Особенности измерений и объединение разных диагнозов могут создавать видимость функционального синдрома, связанного с гормонами даёт другое предсказание: Сначала в синхронизированных культурах клеток, полученных от участников исследования, случайным образом выбрать, при каких измеренных фазах циркадного ритма применять одинаковые временные профили гормонального воздействия. Сдвиг фазы должен изменить направление функционального ответа на противоположное или существенно изменить сам ответ при одинаковых среднем уровне воздействия, амплитуде, интервалах между импульсами и восстановлении чувствительности рецептора. Нарушение работы клеточных циркадных часов должно устранить эту зависимость от фазы. Если последующее исследование с участием людей допустимо, сравнение разных вариантов времени воздействия должно вновь показать зависимость эффекта от измеренной биологической фазы, которую нельзя свести к зависимости от времени суток по часам.

Согласно гипотезе SCOUT 2, основанной на химии радикалов, связанный с менопаузой функциональный фенотип возникает вследствие утраты защиты от цепных реакций перекисного окисления липидов, которую обеспечивают метаболиты стероидных гормонов. Восстановление среднего уровня стероидных гормонов помогает лишь тогда, когда восстанавливает соответствующую химическую защиту; сглаживание колебаний без восстановления этой защиты эффекта не даёт. Вмешательство, направленное на улавливание радикалов на последующем этапе причинной цепи, должно воспроизводить защитный эффект без нормализации гормонального состояния. Согласно гипотезе, причинным событием служит распространение цепных реакций перекисного окисления, которое приводит к стойкому повреждению клеток. Обновление рецепторов, распределение транскрипционной активности и считывание циркадных сигналов в этой гипотезе такой роли не играют. Предотвращение этого повреждения должно стабилизировать SPV_9.

Устранение способности гидроксилированного эстрогена улавливать радикалы при сохранении активации рецепторов должно приводить к утрате защиты. Если радикалы в ткани улавливаются с одинаковой активностью, изменение вариабельности уровней гормонов или фазы циркадного ритма не должно давать существенной дополнительной пользы. Отсутствие эффекта при физиологических концентрациях опровергнет предложенный механизм клинического действия.

Прерывистое воздействие должно восстанавливать чувствительность рецепторов и функцию ткани именно тогда, когда длительность интервалов низкой экспозиции превышает измеренное время восстановления рецепторов. Это преимущество должно сохраняться при случайном изменении фазы циркадного ритма и исчезать при избирательном нарушении обновления рецепторов. Если эти режимы удастся безопасно сравнить у людей в параллельных группах, прерывистое воздействие должно улучшить заранее заданный объективный показатель функции, несмотря на большую вариабельность уровней гормонов. Если при постоянном воздействии функциональный результат будет равен результату при прерывистом воздействии или превзойдёт его, это опровергнет основное положение гипотезы.

Эстрогеновые рецепторы могут конкурировать за общий коактиватор и привлекать его к своим программам, уменьшая его доступность для клеточного восстановления даёт другое предсказание: При одинаковых профилях изменения концентрации эстрадиола во времени следует избирательно уменьшить привлечение p300 эстрогеновыми рецепторами. Это должно восстановить связывание p300 с локусами, участвующими в репарации, и функцию клеток после стресса, оцениваемую по заранее выбранному показателю. Такое восстановление должно происходить без восстановления количества рецепторов или изменения фазы циркадного ритма. И наоборот, усиление конкуренции рецепторов за p300 должно ухудшить восстановление даже при неизменном воздействии гормона. Восстановление функции должно соответствовать измеренному перераспределению p300; одного изменения общего уровня его экспрессии для подтверждения этого механизма недостаточно. Если выявить увеличение связывания p300 с одними конкурирующими локусами и его снижение с другими не удастся, это будет свидетельствовать в пользу другого механизма.

Несоответствие времени воздействия гормонов фазе циркадных часов тканей может ухудшать восстановление даёт другое предсказание: Сначала проведите исследование в синхронизированных культурах клеток, полученных от участниц. Для каждой культуры случайным образом выберите одну из разных измеренных фаз циркадного ритма для начала гормонального воздействия. Профили изменения уровней гормонов во времени должны быть одинаковыми по всем остальным параметрам. Сдвиг фазы должен изменить направление функционального ответа на противоположное или существенно изменить сам ответ. При этом среднее воздействие гормонов, амплитуда и интервалы между импульсами должны совпадать, а восстановление рецепторов должно протекать одинаково. Нарушение работы клеточных часов должно устранить эту зависимость от фазы. Последующее исследование на людях, если его проведение допустимо, должно сравнить воздействие в разное время и воспроизвести зависимость эффекта от измеренной биологической фазы. Одной зависимости от времени суток по часам для этого недостаточно.

Особенности измерений и объединение разных диагнозов могут создавать видимость функционального синдрома, связанного с гормонами даёт другое предсказание: Клетки, полученные от участников, подвергают воздействию стероидных гормонов и их метаболитов в измеренных физиологических концентрациях. В этих условиях соединение иной химической структуры, улавливающее радикалы, должно воспроизводить защиту от повреждения при перекисном окислении липидов даже при блокаде эстрогеновых рецепторов. Если гидроксилированный эстроген лишить способности улавливать радикалы, сохранив активацию рецепторов, защита должна исчезнуть. При одинаковой активности улавливания радикалов в ткани изменение вариабельности уровней гормонов или фазы циркадного ритма не должно давать существенной дополнительной пользы. Отсутствие защиты при физиологических концентрациях опровергнет предполагаемый механизм клинического эффекта.

PHENOMENON-DOESN'T-EXIST: Согласно этой гипотезе, предполагаемый единый синдром, связывающий изменчивость воздействия гормонов с устойчивым ухудшением функций, не существует. Редкие измерения в течение цикла, выбор лечения и объединение разных диагнозов создают видимость общей зависимости исхода от воздействия. При этом нарушения настроения или вазомоторные симптомы, чувствительные к гормональному воздействию, могут действительно существовать. Согласно этой гипотезе, длительное изменение функций, которое отражает выбранный показатель, определяется заболеванием, которое можно лечить независимо от гормонального вмешательства, патологией сна или снижением физической тренированности. Поэтому непосредственное лечение возникших нарушений улучшает функции без восстановления гормонального воздействия, а применение воспроизводимых критериев включения для отдельных заболеваний стабилизирует SPV_10 эффективнее, чем воздействие на универсальную гормональную мишень.

При этом лечение возникших нарушений улучшает этот показатель в равной степени при всех назначенных гормональных стратегиях, если его назначают по показаниям и проводят для него независимую рандомизацию. Исходная связь с изменчивостью ослабевает при частых измерениях с учётом фазы цикла и раздельном анализе заболеваний, а предполагаемый синдром не воспроизводится в независимом исследовании. Отсутствие эффекта гормонального вмешательства можно интерпретировать только при достаточных различиях в целевых параметрах, достаточной точности оценок и достаточной длительности наблюдения.

Прерывистое воздействие должно восстанавливать чувствительность рецепторов и функцию ткани именно тогда, когда периоды слабого воздействия длятся дольше измеренного времени восстановления рецепторов. Это преимущество должно сохраняться при случайном изменении фазы циркадного цикла, на которую приходится воздействие, и исчезать при избирательном нарушении обновления рецепторов. Если такой подход удастся безопасно перенести в исследование с параллельными группами людей, прерывистый режим должен улучшать заранее выбранный объективный функциональный показатель, несмотря на большую дисперсию гормонального воздействия. Эквивалентное или лучшее функциональное состояние при постоянном воздействии опровергло бы центральное утверждение.

Эстрогеновые рецепторы могут конкурировать за общий коактиватор и привлекать его к своим программам, уменьшая его доступность для клеточного восстановления даёт другое предсказание: Если при одинаковой динамике уровня эстрадиола избирательно уменьшить привлечение p300 эстрогеновым рецептором, это должно восстановить связывание p300 с локусами репарации и улучшить заранее выбранный показатель восстановления клеток после стресса. Это улучшение должно происходить без восстановления количества рецепторов и изменения циркадной фазы. Усиление конкуренции рецепторов за p300 должно ухудшать восстановление даже при неизменном воздействии гормона. Улучшение восстановления должно соответствовать измеренному перераспределению p300; одного изменения его общей экспрессии недостаточно. Ожидаемые изменения связывания p300 с соответствующими локусами должны быть связаны между собой и направлены в противоположные стороны. Если такие изменения не обнаружатся, это будет свидетельствовать в пользу другого механизма.

Несоответствие времени воздействия гормонов фазе циркадных часов тканей может ухудшать восстановление даёт другое предсказание: С помощью рандомизации следует определить, в какую из измеренных циркадных фаз проводить гормональное воздействие с одинаковой динамикой. Начать следует с синхронизированных культур клеток, полученных от участников. Сдвиг фазы должен изменить направление функционального ответа на противоположное или существенно изменить сам ответ при одинаковых среднем уровне воздействия, амплитуде, интервалах между импульсами и восстановлении рецепторов. Нарушение работы клеточных часов должно устранить эту зависимость от фазы. При последующем допустимом исследовании у людей сравнение воздействия в разные моменты цикла должно воспроизвести зависимость эффекта от измеренной биологической фазы; различий только по времени суток для этого недостаточно.

При утрате защиты, которую обеспечивают метаболиты стероидных гормонов, окисление липидов может вызывать стойкое повреждение клеток даёт другое предсказание: В клетках, полученных от участниц и подвергнутых воздействию стероидов и их метаболитов в измеренных физиологических концентрациях, соединение иной химической структуры, способное перехватывать радикалы, должно обеспечивать такую же защиту от повреждения вследствие перекисного окисления липидов даже при блокаде эстрогеновых рецепторов. Если гидроксилированные эстрогены лишить способности перехватывать радикалы, сохранив их способность активировать рецепторы, защита должна исчезнуть. При одинаковой активности перехвата радикалов в тканях изменение степени колебаний гормонального воздействия или циркадной фазы не должно давать значимого дополнительного эффекта. Отсутствие защиты при физиологических концентрациях опровергнет предполагаемый механизм клинического эффекта.