У мышей ослабевшая с возрастом избирательная разборка белков мешает макрофагам убирать стареющие клетки, а вещество CA77.1, включающее её, сдерживало накопление таких клеток

У мышей ослабевшая с возрастом избирательная разборка белков мешает макрофагам убирать стареющие клетки, а вещество CA77.1, включающее её, сдерживало накопление таких клеток

5 октября журнал Nature Aging опубликовал работу лаборатории Аны Марии Куэрво из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна. На клетках и мышах авторы описали порочный круг: стареющие клетки подавляют в макрофагах разборку белков, а макрофаги с подавленной разборкой хуже убирают стареющие клетки.

Стареющая клетка, или «зомби»-клетка, перестала делиться, но не погибла и выделяет воспалительные вещества. В молодом организме её убирают иммунные клетки, включая макрофаги; в старом такие клетки копятся и способствуют болезням. Причину накопления авторы искали в шаперон-опосредованной аутофагии (CMA): так клетка выборочно разбирает белки с помощью рецептора LAMP2A на лизосоме. С возрастом CMA в большинстве тканей слабеет.

Работа 2022 года с участием Куэрво показала на культурах клеток, что стареющие клетки усиливают CMA. В новой работе авторы остановили деление клеток соединительной ткани мышей 4 и 23 месяцев: CMA усилили только клетки молодых, у старых она была ниже и не выросла. Молодые клетки с выключенной CMA воспроизвели почти половину отличий старых клеток по составу белков. Эти клетки продолжали делиться, но их выделения заставляли здоровые клетки чаще приобретать признаки старения.

Выделения стареющих клеток снижали CMA в молодых макрофагах, а выделения клеток без CMA — ещё сильнее; у макрофагов из костного мозга старых мышей CMA ниже, чем у молодых. Макрофаги без CMA хуже захватывали частицы и погибшие клетки и оставляли больше стареющих клеток в совместной культуре.

Причину слабого захвата авторы искали среди белков, которые без CMA иначе разбираются в лизосомах, и выбрали белок SIRPα. Он тормозит захват, принимая сигнал «не ешь меня» от белка CD47 на других клетках. По модели авторов, без CMA SIRPα копится, как и в макрофагах старых мышей, и сигнал сильнее подавляет перестройку клеточного каркаса, нужную для захвата. Роль макрофагов проверили на мышах с выключенной в них CMA: к 23 месяцам у самцов в жировой ткани, печени и лёгких было больше клеток с меткой старения SA-β-gal, чем у контрольных.

Вещество CA77.1 включает CMA, повышая выработку рецептора LAMP2A. С 18 месяцев мыши пять месяцев получали CA77.1 через рот. Возрастной рост числа клеток с SA-β-gal в тех же органах был подавлен у обоих полов, сильнее всего в лёгких. Часть эффекта авторы связывают с макрофагами: макрофаги из костного мозга 23-месячных мышей после 48 часов с CA77.1 захватывали частицы так же активно, как у шестимесячных.

Лёгочный фиброз, разрастание рубцовой ткани, связывают со стареющими клетками. Лизосомы из лёгких четырёх больных фиброзом содержали меньше белка LAMP2 (к нему относится и рецептор LAMP2A), чем у четырёх здоровых доноров, в трёх из четырёх наборов образцов. Для опыта на мышах взяли молодых самцов: у мужчин фиброз чаще, а CMA у мужчин и самцов мышей ниже. Мышам вводили блеомицин, вызывающий рубцевание, и давали CA77.1 со 2-го или с 7-го дня после него: раннее лечение снизило рубцевание на 55%, позднее на 24%. При раннем лечении число макрофагов в лёгких вернулось к норме.

Куэрво в пресс-релизе колледжа противопоставляет такой подход сенолитикам, которые убивают стареющие клетки:

Мы также обнаружили, что вместо попыток убить зомби-клетки, возможно, сумеем восстановить их взаимодействие с иммунной системой, чтобы организм избавлялся от них естественным путём.