В самых разрушенных иммунной атакой участках кишки мышей клетки соединительной ткани включают ген фермента, активирующего гормон щитовидной железы; в культуре активный гормон стимулирует развитие «мини-кишок» из стволовых клеток

В самых разрушенных иммунной атакой участках кишки мышей клетки соединительной ткани включают ген фермента, активирующего гормон щитовидной железы; в культуре активный гормон стимулирует развитие «мини-кишок» из стволовых клеток

Группа Павана Редди из Бейлорского медицинского колледжа выложила 16 октября препринт — статью до рецензирования. Мышам пересадили костный мозг и Т-клетки генетически чужих доноров, через неделю составили карту активности генов в 6,2 млн клеток тонкой кишки и нашли в самых разрушенных участках фибробласты, клетки соединительной ткани, с включёнными генами Dio2 и Il11.

После пересадки костного мозга донорские Т-клетки иногда атакуют ткани пациента, например кишку: это реакция «трансплантат против хозяина». Выстилку кишки обновляют стволовые клетки на дне крипт, углублений в стенке. Вокруг них клетки Панета и фибробласты создают поддерживающую среду — нишу. Т-клетки убивают стволовые клетки и клетки Панета, ниша распадается, а выжившие стволовые клетки, как показала в 2024 году группа Редди, хранят след воспаления и хуже восстанавливаются. Возникает ли на месте разрушенной ниши другая?

У больных мышей стволовых клеток было меньше, чем у контрольных с пересадкой от генетически идентичных доноров, а сигналы поддержки от фибробластов по активности генов отсутствовали. В самых разрушенных участках нижнего отдела тонкой кишки особенно активным оказался ген Dio2: авторы его заранее не искали. Он кодирует фермент, превращающий тироксин, гормон щитовидной железы, в активный T3. Без тяжёлого повреждения Dio2 работает лишь в части нейронов кишки, а здесь включился в фибробластах вместе с Il11, геном сигнального белка интерлейкина-11. T3 в этом отделе у больных мышей больше, чем у контрольных.

Работа 2021 года показала, что T3 меняет число и активность кишечных стволовых клеток; авторы проверили это на органоидах — «мини-кишках», выращенных из крипт. Блокатор рецептора T3 подавлял почкование (образование выростов) и уменьшал размер органоидов, а T3 почкование усиливал. Введённый мышам интерлейкин-11 снижал смертность от этой реакции в опытах 1999 года; в органоидах он усиливал действие T3. При стрессе от интерферона-гамма, белка, которым Т-клетки губят стволовые клетки, T3 и интерлейкин-11 порознь сохраняли почкование и размер, а вместе защищали лучше всего.

Включить Dio2, как предполагают авторы, может нервный сигнал через цАМФ, внутриклеточный посредник. В бурой жировой ткани Dio2 зависит от цАМФ; в этих фибробластах активен ген фермента, производящего цАМФ, а в нейронах кишки здесь активнее работают гены симпатических нейронов. Форсколин, поднимающий цАМФ, включил Dio2 и Il11 в культуре кишечных фибробластов.

По выводу авторов, на месте распавшейся ниши ткань собирает новую: фибробласты с Dio2 и Il11 снабжают уцелевшие стволовые клетки T3 и интерлейкином-11. Такие фибробласты нашлись и у мышей с колитом, и в опубликованных данных о болезни Крона.

О лечении авторы пишут (CD3 — маркер Т-клеток):

Наши данные позволяют предположить, что подавление цитотоксичности CD3⁺-клеток необходимо, но может оказаться недостаточным, если фибробласты Dio2⁺ Il11⁺ не смогут доставить факторы, поддерживающие стволовые клетки.

Дополнить подавление иммунитета, считают они, могло бы восстановление местных T3 и интерлейкина-11. Интерлейкин-11 известен и как фактор рубцевания. Хроническая форма реакции, допускают авторы, начинается в острой фазе: ремонт, который ведут такие фибробласты, при затяжке переходит от заживления к рубцам.