Мышам с прогерией — болезнью ускоренного старения — ввели в клетки сердца ген белка METTL14, который вместе с партнёром ставит на РНК химические метки: рубцовой ткани стало меньше, а мыши одной из двух линий прожили дольше
Мышам с прогерией — болезнью ускоренного старения — ввели в клетки сердца ген белка METTL14, который вместе с партнёром ставит на РНК химические метки: рубцовой ткани стало меньше, а мыши одной из двух линий прожили дольше
15 октября в журнале Aging Cell вышла статья группы из Шэньчжэньского университета. В сердцах мышей с прогерией и старых мышей METTL14 меньше, чем у здоровых и молодых. После доставки его гена вирусом-носителем у мышей двух линий с прогерией уменьшились фиброз — разрастание рубцовой ткани — и активность гена интерферона-бета, сигнала воспаления, а у одной из линий выросла продолжительность жизни.
Дети с прогерией чаще всего умирают от инфаркта или сердечной недостаточности. Болезнь вызывает прогерин — дефектный вариант белка ядерной оболочки ламина A. Сосуды при прогерии теряют эластичность и нагружают сердце, а вклад самих мышечных клеток сердца — кардиомиоцитов — в сердечную недостаточность оставался предметом спора. Чтобы его выяснить, авторы тамоксифеном запустили выработку прогерина только в кардиомиоцитах двухмесячных мышей. К пяти месяцам в сердцах таких мышей было больше коллагена — основного белка рубцовой ткани, — чем у мышей без прогерина, а за минуту сердце выбрасывало в среднем 10,4 мл крови вместо 14,1; жизнь оказалась короче.
Выбор METTL14 опирается на схему той же группы 2020 года: ламин A «через прямое взаимодействие привязывает METTL14 к ядерным спеклам» — скоплениям в ядре белков, обрабатывающих РНК, — и оберегает белок от распада. При прогерии эта привязь нарушена, и в клетках пациентов этого белка меньше. Добавление METTL14 в старые клетки кожи человека снизило долю клеток с маркёром старения с 72% до менее 20%.
METTL14 и METTL3 вместе ставят на РНК метку m6A — химическую добавку к аденину. От метки зависит срок жизни части РНК, а с ним и выработка белка. В сердцах мышей трёх линий с прогерией (одной с прогерином только в сердце, двух с болезнью всего тела) этих белков меньше, чем у контрольных, а у 18-месячных мышей — чем у трёхмесячных; в почках старых мышей разницы нет.
Чтобы узнать, что делает с РНК нехватка METTL14, этот белок подавили в культуре кардиомиоцитов новорождённых мышей. РНК интерферона-бета стало больше, а жила она дольше: время, за которое распадается половина молекул, выросло с 1,7 до 3,3 часа. РНК кальсеквестрина-2 — белка, хранящего кальций для сокращения сердечной клетки, — наоборот, стала жить короче: с 10,8 до 5,9 часа. В сердцах мышей с прогерином во всём теле меток на обеих РНК тоже меньше. Подавление самого кальсеквестрина-2 повысило в кардиомиоцитах активность гена коллагена и двух генов клеточного старения.
Затем мышам с прогерином только в кардиомиоцитах ввели вирус-носитель с геном METTL14, активным лишь в клетках сердца; контрольным — такой же вирус без гена. Через два месяца в сердцах выросло и METTL3; уровень РНК кальсеквестрина-2 вернулся к норме, РНК интерферонов и гена коллагена стало меньше, а на окрашенных срезах сердца — меньше коллагена.
Чтобы проверить, поможет ли возврат METTL14 в одном сердце при болезни всего тела, тот же вирус ввели мышам без гена Zmpste24: у них ламин A не созревает, и они живут в среднем около 20 недель вместо двух с лишним лет. В их сердцах РНК кальсеквестрина-2 стало почти в шесть раз больше, чем у контрольных, а РНК интерферона-бета и генов коллагена — меньше; получившие METTL14 мыши дольше держались на вращающемся стержне. Медианная продолжительность жизни 7 таких мышей оказалась выше, чем у 16 контрольных.