У носителей антител к изменённым белкам организма ревматоидный артрит позже развился у тех, у кого в крови разрослись активированные наивные B-клетки с признаками старения; в пробирке эти клетки активируют T-клетки

У носителей антител к изменённым белкам организма ревматоидный артрит позже развился у тех, у кого в крови разрослись активированные наивные B-клетки с признаками старения; в пробирке эти клетки активируют T-клетки

14 октября журнал Nature Aging опубликовал работу группы Уильяма Робинсона из Стэнфордского университета. У носителей антител к белкам с химической меткой цитруллина, заболевших потом артритом, доля активированных наивных B-клеток была намного выше, чем у остальных носителей. Наивные B-клетки — лимфоциты ранней стадии, из которых позднее получаются клетки памяти и производители антител.

Такие антитела появляются в крови в среднем за три-пять лет до ревматоидного артрита, но заболевает лишь часть носителей. На участие B-клеток указывало испытание PRAIRI: людям с такими антителами, но без артрита, один раз вводили ритуксимаб, препарат, убирающий B-клетки, или плацебо. Четверть группы плацебо заболела за 12 месяцев, четверть группы ритуксимаба за 24. В 2023 году лаборатория Робинсона показала, что T-клетки-убийцы при артрите распознают цитруллинированные белки. Что активирует эти T-клетки, авторы новой работы называют одним из главных нерешённых вопросов.

В первой версии работы, препринте 2025 года, сравнили кровь 13 женщин, чтобы отделить признаки будущей болезни от самих антител: артрит развился у пяти носительниц антител, пять не заболели, трое были без антител. По работе генов в отдельных клетках примерно за год до артрита около 43% B-клеток будущих больных оказались активированными наивными (aNAV), у носительниц без артрита около 11%.

Клетки aNAV заболевших напоминают состарившиеся (сенесцентные) клетки, переставшие делиться, но не погибшие: в них сильнее работает ген p21, останавливающий деление. У участниц без артрита потомки aNAV чаще переходили в более поздние типы клеток, а у заболевших значительная часть потомков оставалась на ранней стадии.

Антитела выпускают более зрелые клетки, а aNAV держат своё антитело на поверхности как рецептор. Из 24 антител, воспроизведённых в лаборатории по рецепторам самых активированных aNAV заболевших, 14 цеплялись сразу к нескольким веществам из набора белков организма и компонентов микробов; у носительниц без артрита так вели себя 3 из 14. Поэтому авторы проверили у aNAV другую работу B-клеток: показ T-клеткам фрагментов белков на поверхностных молекулах HLA. В пробирке aNAV людей с ревматоидным артритом, нагруженные цитруллинированными белками, активировали T-клетки того же человека, и помощников, и убийц; блокировка HLA подавляла ответ. B-клетки здоровых людей, нагруженные теми же белками, T-клетки почти не активировали.

По модели авторов, цитруллинированные белки и CpG, участок ДНК, по которому иммунитет узнаёт вирусы и бактерии, при длительном действии переводят наивные B-клетки в активированное состояние с признаками старения. В клетках людей с артритом каждый сигнал вызывал эти признаки, вместе они действовали сильнее; у здоровых действовал только CpG. Авторы препринта допускают, что старение этих B-клеток запускают вирусы.

По ответам авторов рецензентам, для статьи в Nature Aging разрастание aNAV и признаки их старения подтвердили на новых образцах и в опубликованных данных более крупной когорты. Статья находит эти клетки и в суставной ткани при артрите. О следующем шаге авторы препринта пишут:

Сможет ли избирательное удаление сенесцентных B-клеток aNAV смягчить аутоиммунные обострения или снизить риск начала болезни, остаётся важным вопросом будущих исследований.