Препринт: у старых мышей активатор рецептора жёлчных кислот TGR5 увеличил число делящихся стволовых клеток гиппокампа и улучшил различение нового рукава лабиринта

Препринт: у старых мышей активатор рецептора жёлчных кислот TGR5 увеличил число делящихся стволовых клеток гиппокампа и улучшил различение нового рукава лабиринта

15 октября на bioRxiv разместили рукопись до рецензирования. Старым самцам мышей 28 дней вводили TC-G 1005, экспериментальное вещество, активирующее TGR5, и проверяли состояние стволовых клеток в гиппокампе и результат в задаче с Y-образным лабиринтом.

В зубчатой извилине, части гиппокампа, сохраняются нейральные стволовые клетки. Они могут надолго прекращать деление; такой покой сохраняет запас клеток. С возрастом этот покой углубляется, а у части клеток появляются признаки стойкой остановки деления. Авторы хотели проверить, можно ли изменить это состояние и сохранить запас клеток.

TGR5 — рецептор на поверхности клетки, который воспринимает сигналы жёлчных кислот. Авторы обнаружили его на стволовых клетках гиппокампа и выбрали активатор TC-G 1005. В культуре клеток вещество увеличивало включение BrdU, метки деления, повышало ASCL1, связанный с выходом из покоя, и снижало p16, маркер стойкой остановки деления. Когда выработку TGR5 подавляли короткой РНК, этих сдвигов не было.

Затем старым мышам вводили TC-G 1005 подкожно: 5 мг на килограмм массы тела дважды в день в течение 28 дней. В зубчатой извилине стало больше SOX2-положительных клеток, то есть клеток стволового резерва, и клеток с SOX2 и BrdU — маркером недавнего деления. Сигнал p16 в SOX2-положительных клетках снизился. В Y-образном лабиринте лечёные животные чаще исследовали новый рукав; в открытом поле они прошли столько же, сколько контрольные старые мыши.

Авторы отдельно проверили роль TGR5 в этой части мозга. Они ввели в зубчатую извилину вирусный переносчик с короткой РНК, подавляющей TGR5. У мышей с обычным уровнем рецептора TC-G 1005 увеличивал число делящихся стволовых клеток и улучшал различение нового рукава. В группе с подавленным TGR5 препарат не улучшал эти показатели статистически значимо.

Авторы также сравнили наборы белков в гиппокампе молодых, старых и лечёных старых мышей. У лечёных животных этот профиль занял промежуточное положение между профилями молодых и старых мышей; 86 белков менялись и с возрастом, и после лечения.