Why can damage between aging tissues sustain itself?

После небольшого повреждения самоподдерживающуюся межтканевую петлю создаёт избыточное деление первоначально сохранных клеток стромы. Апоптотические клетки выделяют простагландин E2, который запускает восстановительную пролиферацию. В старой ткани эта пролиферация порождает стресс репликации ДНК и следующую волну апоптоза. Возникает цикл «гибель клеток → пролиферация → новое повреждение», связывающий кишечную и сосудистую строму через циркулирующие продукты. Порог определяется числом новых повреждённых клеток, возникающих вследствие одного эпизода компенсаторного деления. Смелая часть гипотезы: продолжающееся деление сохранных клеток необходимо для поддержания всей петли, даже когда первоначальный источник повреждения уже устранён. Краткая обратимая остановка деления в одном стромальном звене должна погасить цикл и стабилизировать SPV_1, после чего восстановление кишечной избирательности ускорится.

Обратимая остановка клеточного цикла только в строме принимающего звена на один цикл восстановления прекращает последующие волны в обеих тканях. Эффект сохраняется после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность первоначальных сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, а прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующего соперника.

Ниже независимо оценённого порога эта доля уменьшается, выше него возрастает; вслед за этим соответственно усиливаются или затухают повторные повреждения. Краткое вмешательство даёт устойчивый результат только при пересечении порога состава. Одинаковое временное торможение деления обеих популяций, сохраняющее их соотношение, устойчивого переключения не вызывает. При экспериментально постоянном составе клеток предполагаемый переход исчезает, даже если межтканевой обмен продолжается.

A lipid oxidation chain may sustain damage between gut and vascular tissue predicts instead: Изотопная маркировка липидов каждого тканевого звена показывает последовательное образование новых окисленных липидов сначала в принимающей ткани, затем в исходной после возврата среды. Повреждающая активность регенерируется при последовательном переносе, превышая остаточную активность первоначального материала с учётом его разведения. Она сохраняется при остановке деления и отсутствии минеральных частиц, но прекращается после избирательного восстановления липидных гидроперекисей в возвращаемой фракции. Размыкание петли на время исчезновения этой активности обеспечивает устойчивое восстановление после повторного соединения. Если эффект требует клеточного отбора или переносится очищенной минеральной фракцией при удалённых окисленных липидах, гипотеза отвергается.

Calcium phosphate particle growth may sustain damage between the gut and blood vessels predicts instead: При одинаковых ионизированном кальции, фосфате, белковом составе и внешних нагрузках малая добавка охарактеризованных центров минерализации запускает длительное образование новых частиц и повторные пики повреждения. Частицы с подавленной способностью к росту при сопоставимых размере и белковой оболочке такого эффекта не дают. Избирательное растворение минеральной фазы возвращаемой фракции прекращает передачу повреждения после восстановления исходных концентраций ионов. Добавление новых центров вновь запускает цикл после отмены вмешательства. Зависимость от минеральной фазы сохраняется при подавлении деления клеток; при сохранённой минеральной активности одно устранение липидных гидроперекисей устойчивого выключения не обеспечивает.

Порог самоподдержания повреждения возникает из частотно-зависимого отбора между двумя устойчиво наследуемыми вариантами поведения клеток стромы: участием в восстановлении общей тканевой среды и использованием результатов чужого восстановления с меньшими собственными затратами. Восстановительные клетки получают преимущество только при достаточной доле таких же соседей, поскольку совместное производство факторов роста и компонентов матрикса создаёт локально благоприятную среду. Ниже критической доли преимущество получают клетки с низким вкладом в восстановление. Межтканевое повреждение дополнительно ухудшает условия для восстановительных клеток и поддерживает этот отбор. Краткое изменение относительной выживаемости в одном звене, переводящее долю восстановительных клеток выше порога, запускает устойчивое восстановление обеих тканей. Предполагаемая «серебряная пуля» меняет направление отбора в клеточном сообществе и тем самым стабилизирует SPV_1.

Ниже независимо оценённого порога эта доля уменьшается, выше него возрастает; вслед за этим соответственно усиливаются или затухают повторные повреждения. Краткое вмешательство даёт устойчивый результат только при пересечении порога состава. Одинаковое временное торможение деления обеих популяций, сохраняющее их соотношение, устойчивого переключения не вызывает. При экспериментально постоянном составе клеток предполагаемый переход исчезает, даже если межтканевой обмен продолжается.

Обратимая остановка клеточного цикла только в строме принимающего звена на один цикл восстановления прекращает последующие волны в обеих тканях. Эффект сохраняется после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность первоначальных сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, а прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующего соперника.

A lipid oxidation chain may sustain damage between gut and vascular tissue predicts instead: Изотопная маркировка липидов каждого тканевого звена показывает последовательное образование новых окисленных липидов сначала в принимающей ткани, затем в исходной после возврата среды. Повреждающая активность регенерируется при последовательном переносе, превышая остаточную активность первоначального материала с учётом его разведения. Она сохраняется при остановке деления и отсутствии минеральных частиц, но прекращается после избирательного восстановления липидных гидроперекисей в возвращаемой фракции. Размыкание петли на время исчезновения этой активности обеспечивает устойчивое восстановление после повторного соединения. Если эффект требует клеточного отбора или переносится очищенной минеральной фракцией при удалённых окисленных липидах, гипотеза отвергается.

Calcium phosphate particle growth may sustain damage between the gut and blood vessels predicts instead: При одинаковых ионизированном кальции, фосфате, белковом составе и внешних нагрузках малая добавка охарактеризованных центров минерализации запускает длительное образование новых частиц и повторные пики повреждения. Частицы с подавленной способностью к росту при сопоставимых размере и белковой оболочке такого эффекта не дают. Избирательное растворение минеральной фазы возвращаемой фракции прекращает передачу повреждения после восстановления исходных концентраций ионов. Добавление новых центров вновь запускает цикл после отмены вмешательства. Зависимость от минеральной фазы сохраняется при подавлении деления клеток; при сохранённой минеральной активности одно устранение липидных гидроперекисей устойчивого выключения не обеспечивает.

Самоподдерживающееся повреждение возникает, когда цепное перекисное окисление липидов начинает воспроизводить повреждающий химический импульс в каждой следующей ткани. Предполагаемый переносчик между кишечным и сосудистым звеньями представляет собой достаточно долгоживущие окисленные липиды в составе липопротеинов или мембранных частиц. В принимающих клетках они запускают новое железозависимое окисление и образование следующей порции переносчиков. Порог определяется превышением скорости воспроизводства цепи над её обрывом и обезвреживанием продуктов. Краткое подавление образования липидных перекисей в одном звене может погасить циркулирующую цепь; после её прекращения обычные нагрузки остаются ниже порога повторного запуска. Это стабилизирует SPV_1 и позволяет барьеру и сосудистой ткани восстанавливаться одновременно.

Повреждающая активность регенерируется при последовательном переносе, превышая остаточную активность первоначального материала с учётом его разведения. Она сохраняется при остановке деления и отсутствии минеральных частиц, но прекращается после избирательного восстановления липидных гидроперекисей в возвращаемой фракции. Размыкание петли на время исчезновения этой активности обеспечивает устойчивое восстановление после повторного соединения. Если эффект требует клеточного отбора или переносится очищенной минеральной фракцией при удалённых окисленных липидах, гипотеза отвергается.

Обратимая остановка клеточного цикла только в строме принимающего звена на один цикл восстановления прекращает последующие волны в обеих тканях. Эффект сохраняется после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность первоначальных сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, а прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующего соперника.

Selection against repair-contributing stromal cells may sustain damage across tissues predicts instead: При одинаковых общей численности клеток, начальном повреждении и суточной нагрузке исходная доля восстановительных клеток определяет противоположные долгосрочные траектории. Ниже независимо оценённого порога эта доля уменьшается, выше него возрастает; вслед за этим соответственно усиливаются или затухают повторные повреждения. Краткое вмешательство даёт устойчивый результат только при пересечении порога состава. Одинаковое временное торможение деления обеих популяций, сохраняющее их соотношение, устойчивого переключения не вызывает. При экспериментально постоянном составе клеток предполагаемый переход исчезает, даже если межтканевой обмен продолжается.

Calcium phosphate particle growth may sustain damage between the gut and blood vessels predicts instead: При одинаковых ионизированном кальции, фосфате, белковом составе и внешних нагрузках малая добавка охарактеризованных центров минерализации запускает длительное образование новых частиц и повторные пики повреждения. Частицы с подавленной способностью к росту при сопоставимых размере и белковой оболочке такого эффекта не дают. Избирательное растворение минеральной фазы возвращаемой фракции прекращает передачу повреждения после восстановления исходных концентраций ионов. Добавление новых центров вновь запускает цикл после отмены вмешательства. Зависимость от минеральной фазы сохраняется при подавлении деления клеток; при сохранённой минеральной активности одно устранение липидных гидроперекисей устойчивого выключения не обеспечивает.

Порог межтканевого повреждения задаётся образованием и ростом кальций-фосфатных частиц в метастабильной внеклеточной среде. Первичное повреждение увеличивает число мембранных поверхностей, пригодных для зарождения минерала. Возникающие кальципротеиновые частицы повреждают сосудистые клетки и создают новые поверхности для дальнейшего образования частиц. Сосудистое повреждение ухудшает восстановление кишечника, который становится дополнительным источником таких поверхностей. При одинаковых текущих концентрациях кальция и фосфата исход зависит от сохранившихся центров кристаллизации. Временное подавление роста минерала в одном причинном звене должно прекратить воспроизводство частиц; после удаления оставшихся центров петля может устойчиво затухнуть. Предполагаемое общее воздействие стабилизирует SPV_1 через прекращение образования физически повреждающего материала.

Частицы с подавленной способностью к росту при сопоставимых размере и белковой оболочке такого эффекта не дают. Избирательное растворение минеральной фазы возвращаемой фракции прекращает передачу повреждения после восстановления исходных концентраций ионов. Добавление новых центров вновь запускает цикл после отмены вмешательства. Зависимость от минеральной фазы сохраняется при подавлении деления клеток; при сохранённой минеральной активности одно устранение липидных гидроперекисей устойчивого выключения не обеспечивает.

Обратимая остановка клеточного цикла только в строме принимающего звена на один цикл восстановления прекращает последующие волны в обеих тканях. Эффект сохраняется после возобновления деления и межтканевого обмена при прежней суточной нагрузке. Численность первоначальных сенесцентных клеток при этом может оставаться прежней. Если повреждение продолжает распространяться при подтверждённой остановке деления, а прекращается при подавлении окисления липидов или образования минеральных частиц, гипотеза отвергается в пользу соответствующего соперника.

Selection against repair-contributing stromal cells may sustain damage across tissues predicts instead: При одинаковых общей численности клеток, начальном повреждении и суточной нагрузке исходная доля восстановительных клеток определяет противоположные долгосрочные траектории. Ниже независимо оценённого порога эта доля уменьшается, выше него возрастает; вслед за этим соответственно усиливаются или затухают повторные повреждения. Краткое вмешательство даёт устойчивый результат только при пересечении порога состава. Одинаковое временное торможение деления обеих популяций, сохраняющее их соотношение, устойчивого переключения не вызывает. При экспериментально постоянном составе клеток предполагаемый переход исчезает, даже если межтканевой обмен продолжается.

A lipid oxidation chain may sustain damage between gut and vascular tissue predicts instead: Изотопная маркировка липидов каждого тканевого звена показывает последовательное образование новых окисленных липидов сначала в принимающей ткани, затем в исходной после возврата среды. Повреждающая активность регенерируется при последовательном переносе, превышая остаточную активность первоначального материала с учётом его разведения. Она сохраняется при остановке деления и отсутствии минеральных частиц, но прекращается после избирательного восстановления липидных гидроперекисей в возвращаемой фракции. Размыкание петли на время исчезновения этой активности обеспечивает устойчивое восстановление после повторного соединения. Если эффект требует клеточного отбора или переносится очищенной минеральной фракцией при удалённых окисленных липидах, гипотеза отвергается.