Контактное сравнение клеток как возможная причина потери сохранных предшественников

Объяснение механизма

• Повреждение вызывает устойчивую остановку деления клетки. Сохраняющаяся активность mTORC1 поддерживает её анаболизм.
• Предполагается, что с анаболизмом связан признак состояния клетки, который может считывать контактная система сравнения. Молекулярный носитель этого признака, его связь с анаболизмом и устройство системы сравнения пока неизвестны.
• При контакте система сопоставляет признаки состояния двух клеток. Если состояние повреждённой клетки с остановленным делением воспринимается как преимущество, это сравнение, согласно гипотезе, запускает апоптоз или активное удаление соседнего сохранного предшественника.
• Длительное присутствие клеток с остановленным делением может поддерживать такие взаимодействия. Поэтому предполагаемые потери предшественников зависят от относительного состояния соседей, а также от количества границ между двумя популяциями, площади и длительности контакта.
• Повторяющееся устранение предшественников может сокращать регенеративный резерв и ухудшать восстановление ткани. Устранение отдельных клеток, истощение резерва и ухудшение восстановления являются разными исходами. Каждый переход между ними требует самостоятельного подтверждения.
• В качестве аналогий в исходном материале приведены работы de la Cova и соавторов и Moreno и Basler, опубликованные в Cell в 2004 году, о клетках дрозофилы с повышенной экспрессией Myc и усиленным конкурентным преимуществом, а также работа Madan и соавторов, опубликованная в Nature в 2019 году, о человеческих изоформах Flower в опухолевой клеточной конкуренции. Эти примеры относятся к другим биологическим системам. Их применимость к повреждённым человеческим клеткам с остановленным делением требует проверки.

Неожиданное следствие

Повреждённая клетка, утратившая способность делиться, может получить предполагаемое конкурентное преимущество и способствовать устранению сохранных клеток, от которых зависит восстановление ткани. При фиксированном исходном состоянии предшественников изменение состояния остановившихся соседей должно менять риск устранения предшественников с учётом площади и длительности контакта. Ожидается также зависимость потерь от количества границ между популяциями. Если систематическое устранение сохранных стволовых клеток повреждёнными клетками подтвердится, это потребует пересмотра тематической главы «Клеточное старение и истощение стволовых клеток».

Повреждённые человеческие клетки с устойчиво остановленным делением могут сохранять анаболизм, то есть синтез клеточных компонентов, поддерживаемый комплексом 1 механистической мишени рапамицина (mTORC1). Согласно гипотезе, система контактного сравнения воспринимает их состояние как преимущество перед сохранными клетками-предшественниками и запускает апоптоз, то есть регулируемую гибель, либо активное удаление этих предшественников. Такие потери могут сокращать регенеративный резерв ткани. Гипотеза предсказывает зависимость потерь от состояния соседей, количества границ контакта и активности mTORC1. Чтобы установить, происходит ли именно относительное сравнение, требуется отделить считываемое соотношение состояний от абсолютной силы повреждающего воздействия соседа и собственной чувствительности предшественника.

Предполагается следующая цепочка: повреждение вызывает устойчивую остановку деления; сохраняющаяся активность mTORC1 поддерживает анаболизм; контактная система сопоставляет признаки состояния двух клеток; воспринимаемое преимущество клетки с остановленным делением запускает устранение сохранного предшественника. Длительное присутствие клеток с остановленным делением поддерживает такие взаимодействия. Молекулярный носитель признака, устройство системы сравнения и связь анаболизма с этим признаком остаются неизвестными. Конкурирующее объяснение связывает устранение с абсолютной силой повреждающего воздействия при контакте и восприимчивостью предшественника. Оно тоже допускает зависимость гибели от состояния обеих популяций и геометрии контактов, поэтому такие зависимости сами по себе не подтверждают относительное сравнение. Примеры клеточной конкуренции при развитии дрозофилы и в опухолях служат аналогиями между биологическими системами; их применимость к человеческим клеткам с остановленным делением требует проверки.

1. Мишень · ВоздействиеУменьшает · Проверяемое допущение

   Исходное звено

   Предполагаемая мишень: контактная система относительного сравнения состояния повреждённых клеток с остановленным делением и сохранных клеток-предшественников.

   Следующее звено

   Избирательная блокада считывания предполагаемого конкурентного преимущества повреждённых клеток.

   Условия

   Сначала требуется определить молекулярный сигнал и систему его считывания независимо от наблюдаемой гибели. Соответствие этой мишени идентификатору [22] требует проверки.

   Допущения

   У рассматриваемых человеческих клеток существует система относительного сравнения, на которую можно воздействовать избирательно.

   Что ещё предстоит выяснить

   Молекулярная мишень неизвестна. Предоставлены идентификаторы утверждений, но отсутствуют их проверенные тексты и соответствующие первичные результаты.

   Наблюдение, опровергающее связь

   Для конкретного кандидата: подтверждённая блокада его предполагаемой функции считывания сохраняет заранее определённый ответ на относительное состояние соседей. Это опровергает необходимость данного кандидата, но оставляет открытым существование других систем.

2. Воздействие · МеханизмУменьшает · Проверяемое допущение

   Исходное звено

   Избирательная блокада считывания предполагаемого конкурентного преимущества повреждённых клеток.

   Следующее звено

   Снижение частоты активного устранения сохранных предшественников при контакте с повреждёнными клетками.

   Условия

   Изменение распознаваемого преимущества подтверждено независимо от исхода. Сопоставимы абсолютная сила повреждающего воздействия при контакте, чувствительность предшественников, секреция, питание, жизнеспособность, размеры клеток, механические условия, площадь и длительность контакта.

   Допущения

   Сигнал об относительном состоянии причинно запускает устранение; его избирательное ослабление снижает потери.

   Что ещё предстоит выяснить

   Зависимость потерь от состояния обеих популяций и площади контакта совместима также с абсолютной контактной токсичностью. Возможность независимо измерить и удержать постоянными все причинно значимые абсолютные воздействия пока неизвестна.

   Наблюдение, опровергающее связь

   При подтверждённом ослаблении распознаваемого преимущества и сохранности последующих звеньев устранения риск потерь остаётся прежним, причём точность оценки исключает заранее заданное значимое снижение. Ограниченная модель абсолютной токсичности при этих условиях предсказывает сохранение риска.

3. Воздействие · МеханизмУменьшает · Проверяемое допущение

   Исходное звено

   Избирательное подавление комплекса 1 механистической мишени рапамицина (mTORC1) в повреждённых клетках с остановленным делением.

   Следующее звено

   Ослабление предполагаемого контактного преимущества, обусловленного анаболизмом, и последующего устранения предшественников.

   Условия

   Подтверждены изменение активности mTORC1 и изменение предполагаемого контактного признака. Отдельно оценены секреция, аутофагия, то есть переработка собственных компонентов клетки, состояние лизосом, жизнеспособность, геометрия контактов и прямое действие вмешательства на предшественники.

   Допущения

   Сохраняющийся анаболизм формирует признак, который контактная система воспринимает как относительное преимущество повреждённой клетки.

   Что ещё предстоит выяснить

   Связь mTORC1 с предполагаемым признаком не установлена. Снижение потерь после вмешательства само по себе допускает несколько иных механизмов и не подтверждает относительное сравнение.

   Наблюдение, опровергающее связь

   Подавление mTORC1 уменьшает анаболизм, но сохраняет независимо измеренный предполагаемый признак и обусловленное им устранение. Дополнительное опровержение посреднической роли признака: его корректное восстановление при сохранных последующих звеньях не возвращает устранение.

4. Механизм · ФункцияУвеличивает · Проверяемое допущение

   Исходное звено

   Снижение частоты активного устранения сохранных предшественников.

   Следующее звено

   Увеличение функционального регенеративного резерва ткани.

   Условия

   Сохранённые клетки способны к длительному самообновлению и образованию необходимых зрелых клеток. Апоптоз, активное удаление, миграция и пассивное вытеснение различены.

   Допущения

   Устранение при контакте служит существенной причиной потери функциональных предшественников, а другие процессы не компенсируют предотвращённые потери.

   Что ещё предстоит выяснить

   Число оставшихся клеток может увеличиться при сохранении дефектов дифференцировки, повреждений или ограничений со стороны тканевого окружения.

   Наблюдение, опровергающее связь

   Подтверждённое предотвращение устранения увеличивает число предшественников, но при достаточном сроке наблюдения не улучшает их вклад в обновление ткани; точность оценки исключает заранее заданный значимый прирост функционального резерва.

5. Функция · ИсходУвеличивает · Проверяемое допущение

   Исходное звено

   Увеличение функционального регенеративного резерва ткани.

   Следующее звено

   Улучшение восстановления органа и уменьшение вторичных нарушений в связанных системах организма.

   Условия

   Заранее определены ткань, функция органа и конкретный путь воздействия на другие системы. Например, для барьерной ткани отдельно проверяется переход от восстановления барьера к уменьшению системной воспалительной нагрузки.

   Допущения

   Регенеративный резерв ограничивает функцию выбранного органа, а её улучшение приносит измеримую пользу другим системам.

   Что ещё предстоит выяснить

   Внеклеточный матрикс, сосуды, иннервация или иммунная среда могут оставаться основными ограничителями. Польза для других систем зависит от выбранной ткани.

   Наблюдение, опровергающее связь

   Функциональный резерв устойчиво увеличивается, но восстановление органа остаётся прежним. Если восстановление органа улучшилось, отсутствие ожидаемого изменения в заранее выбранной связанной системе опровергает соответствующее звено межсистемного воздействия.

6. Исход · ИсходУвеличивает · Проверяемое допущение

   Исходное звено

   Улучшение восстановления органа и уменьшение вторичных нарушений в связанных системах организма.

   Следующее звено

   Длительное сохранение улучшенных функций при продолжающемся повреждении и повторных нагрузках.

   Условия

   Отдельно оцениваются длительность эффекта при продолжающемся вмешательстве и после его отмены. Наблюдение охватывает повторные нагрузки и несколько циклов обновления ткани.

   Допущения

   Предотвращённые потери предшественников дают устойчивое преимущество, которое сохраняется несмотря на появление новых повреждённых клеток и другие возрастные процессы.

   Что ещё предстоит выяснить

   Вмешательство может требоваться постоянно. Сохранение предшественников само по себе не устраняет источник повреждения, фиброз или накопление опасных клеточных клонов.

   Наблюдение, опровергающее связь

   При подтверждённом длительном воздействии начальная польза исчезает, а скорость последующего функционального снижения возвращается к контрольной или превышает её. Исчезновение эффекта только после отмены опровергает устойчивость после отмены, но оставляет открытым вопрос о пользе постоянного воздействия.

7. Исход · Продолжительность жизниУвеличивает · Проверяемое допущение

   Исходное звено

   Длительное сохранение улучшенных функций.

   Следующее звено

   Увеличение времени жизни с сохранной самостоятельностью и функциями за счёт изменения переходов между здоровьем, заболеванием, мультиморбидностью, хрупкостью, инвалидностью и восстановлением.

   Условия

   Заранее заданы критерии состояний и оцениваются ухудшение, прогрессирование, рецидивы, ремиссия и восстановление. Смерть учитывается как конкурирующее событие. Измеряются самостоятельность, физические и когнитивные функции, а также качество жизни.

   Допущения

   Устойчивая польза для ткани достаточно велика, чтобы уменьшать переходы к болезни и зависимости от помощи либо повышать вероятность восстановления, при приемлемом общем балансе пользы и вреда.

   Что ещё предстоит выяснить

   Польза для одной ткани может сочетаться с ухудшением других функций. Изменения клеточных показателей и маркеров биологического возраста сами по себе не подтверждают увеличение продолжительности здоровой жизни.

   Наблюдение, опровергающее связь

   При подтверждённой устойчивой пользе для ткани и достаточном наблюдении суммарное время с сохранной самостоятельностью не увеличивается; оценка исключает заранее заданный клинически значимый выигрыш либо выявляет, что нежелательные исходы сводят его на нет.

8. Продолжительность жизни · Продолжительность жизниУвеличивает · Проверяемое допущение

   Исходное звено

   Увеличение времени жизни с сохранной самостоятельностью и функциями.

   Следующее звено

   Увеличение общей продолжительности жизни за счёт снижения переходов к смерти из каждого состояния здоровья.

   Условия

   Оцениваются переходы к смерти из относительно здорового состояния, при заболевании, мультиморбидности, хрупкости и инвалидности, а также после восстановления. Анализируются общая смертность, причины смерти, поздние нежелательные эффекты и время, проведённое в каждом состоянии.

   Допущения

   Сохранение функций снижает суммарный риск смерти; возможные изменения опухолевого риска, инфекционной уязвимости и других причин смерти не устраняют этот выигрыш.

   Что ещё предстоит выяснить

   Продление здорового периода может означать сокращение периода болезни при прежней общей продолжительности жизни. Блокирование клеточной конкуренции может по-разному влиять на сохранные и опасные клетки. Оснований утверждать остановку старения человека нет.

   Наблюдение, опровергающее связь

   Здоровый период увеличивается, но общая выживаемость при достаточном наблюдении остаётся прежней с исключением заранее заданного значимого выигрыша либо ухудшается. Это опровергает продление жизни в проверенных условиях, сохраняя возможность пользы для её здорового периода.

Основное допущение

У рассматриваемых человеческих клеток должна существовать контактная система, которая считывает относительное состояние соседей и связывает предполагаемое преимущество повреждённой клетки с устранением сохранного предшественника. Признак состояния необходимо определить независимо от наблюдаемой гибели: присвоение клетке статуса победителя по самому факту устранения соседей создаёт круговое объяснение. Для различающей проверки требуется возможность изменить считываемое соотношение состояний при сопоставимых абсолютном повреждающем воздействии и чувствительности предшественников. Существование системы, её связь с mTORC1 и достижимость такой избирательности остаются непроверенными предположениями.

Условия

• Гипотеза относится к повреждённым человеческим клеткам с устойчиво остановленным делением и соседним сохранным клеткам-предшественникам. Перенос аналогий из развития дрозофилы и опухолевой клеточной конкуренции на эту систему требует самостоятельной проверки.
• Независимое изменение состояния обеих популяций следует сохранить как проверку исходных прогнозов. Изменение только одной популяции, согласованное изменение обеих популяций и статистическое взаимодействие их эффектов сами по себе оставляют открытым различие между относительным сравнением и сочетанием контактного повреждения с чувствительностью предшественников.
• Период наблюдения следует определить заранее. Необходимо отдельно учитывать подтверждённый апоптоз, активное удаление и пассивное вытеснение. Одного уменьшения числа клеток недостаточно для определения способа потери.
• Сравниваемые условия должны быть сопоставимы по площади и длительности контакта, плотности и составу культуры, питанию, секреции, жизнеспособности, размерам клеток, механическим условиям, порядку заселения и слиянию клеток.
• Следует сохранить сравнение прямого контакта, разделения проницаемой перегородкой и переноса среды, а также отдельную проверку влияния количества границ между популяциями.
• Подавление mTORC1 только в остановившихся клетках, согласно гипотезе, должно предотвращать устранение, обусловленное предложенной цепочкой, при сопоставимых секреции, питании, жизнеспособности и механических условиях. Интерпретация такого результата требует учёта возможных изменений аутофагии, лизосом, размеров клеток и других сопутствующих эффектов.
• Избирательная блокада и восстановление предполагаемого конкурентного сигнала требуют проверки альтернативных объяснений и сохранности необходимых последующих звеньев устранения. При нарушении этих звеньев неудачное восстановление сигнала остаётся неинформативным.
• Отсутствие ожидаемого изменения устранения ослабит гипотезу сравнения только при подтверждённом изменении распознаваемого преимущества в течение причинно значимого периода, сохранности необходимых последующих звеньев и достаточной чувствительности измерений для обнаружения заранее определённого значимого эффекта.
• Следует сохранить проверки действия вмешательства и регистрации исходов, случайное распределение условий, слепую оценку и независимые биологические повторы.
• Устранение потерь после одного добавления питания поддержит ресурсное объяснение. Сохранение потерь при исключении прямого контакта ослабит контактную версию в пределах проверенных условий.
• Вывод об истощении регенеративного резерва требует отдельного подтверждения после установления потерь предшественников. Вывод об ухудшении восстановления ткани требует следующей самостоятельной проверки.
• Совпадение темы старения, участия mTORC1 или общей мишени недостаточно для объединения этой гипотезы с направляемым рибонуклеиновой кислотой изменением хроматина или переносом митохондрий. В исходном материале эти механизмы имеют разных причинных посредников.
• Оценка отличия ограничена предоставленными описаниями. Среди ближайших работ указаны [42], [43], [44], [45] и 3279067e-e223-4ea5-9c0c-2eccd98f68f1. Более широкая новизна остаётся неопределённой.

Неопределённость

Неизвестны молекулы, передающие предполагаемый сигнал, устройство сравнения и связь считываемого признака с анаболизмом. Остаётся открытым, получают ли естественно стареющие повреждённые клетки с остановленным делением такое преимущество, насколько механизм распространён в стареющих тканях и достаточен ли его вклад для истощения регенеративного резерва. Возможность отделить относительное сравнение от абсолютного контактного повреждения и чувствительности предшественников пока не установлена. Уточнение различающей силы опыта сохраняет исходную причинную цепочку и прогнозы, но научная критика остаётся открытой до определения посредника, допустимых избирательных воздействий и действительно различающихся прогнозов. Предоставленные описания связывают mTORC1 с анаболизмом, аутофагией, клеточным старением, воспалительной секрецией, восстановлением лизосом и устойчивостью к стрессу. Отличие данной гипотезы в пределах этих описаний состоит в предполагаемой цепочке от сохранённого анаболизма через относительный контактный сигнал к активному устранению сохранных предшественников. Полные публикации и внешние прецеденты здесь не проверялись; сведения о доступности источников отсутствуют. Литературный приоритет и отличие от работы [31] остаются неопределёнными, поскольку её описание в текущем списке отсутствует. Приведённые опыты являются предложениями для проверки; результатов их выполнения материал не содержит. Для последующей научной проверки следует отдельно отметить отсутствующие в материале определения анаболизма, апоптоза, аутофагии, изоформ, а также пояснения роли Myc и Flower.

Альтернативное объяснение

Ближайшее объяснение связывает потери с абсолютной силой повреждающего воздействия соседней клетки при контакте и собственной чувствительностью предшественника. Оно также допускает зависимость гибели от состояния обеих популяций, количества границ, площади и длительности контакта. В предоставленном описании работы 3279067e-e223-4ea5-9c0c-2eccd98f68f1 подавление mTORC1 снижает собственную чувствительность клетки к апоптозу. Поэтому изменение гибели после воздействия на mTORC1 само по себе имеет ограниченную различающую силу. Другие возможные объяснения включают воспалительную секрецию, дефицит питания, изменения аутофагии и лизосом, жизнеспособности и размеров клеток, порядок заселения, слияние клеток и пассивное механическое вытеснение. Предотвращение потерь одним добавлением питания поддержит ресурсное объяснение. Сохранение потерь после исключения прямого контакта ослабит контактную версию в проверенных условиях.

Проверка различий между объяснениями

Первый этап предполагает независимое изменение состояния обеих популяций и наблюдение за судьбой отдельных клеток. Он позволяет проверить исходные прогнозы, однако зависимость гибели от состояния обеих популяций, взаимодействия их эффектов и геометрии контакта совместима также с контактным повреждением и различиями чувствительности. Проверка, способная различить эти объяснения, станет возможной после выявления предполагаемого признака состояния и системы его считывания. Потребуется избирательно уменьшить распознаваемое преимущество остановившихся клеток при независимо подтверждённом сохранении абсолютной силы повреждающего воздействия, собственной чувствительности предшественников и сопоставимых площади и длительности контакта. Гипотеза относительного сравнения тогда предсказывает уменьшение устранения, обусловленного сравнением. Ограниченная альтернативная модель, в которой риск полностью определяется силой повреждающего воздействия, чувствительностью предшественника, площадью и длительностью контакта, предсказывает сохранение риска. До оценки исходов следует зафиксировать ожидаемое направление изменения преимущества и соответствующий прогноз устранения. Избирательная блокада предполагаемого сигнала должна предотвращать обусловленное им устранение, а восстановление сигнала должно возвращать эффект при сохранности остальных необходимых звеньев. Возможность столь избирательных воздействий пока неизвестна. Предлагаемое сравнение различает указанные модели лишь при выполнении этих условий; другие контактные механизмы потребуют отдельных проверок.